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马军:恶性淋巴瘤免疫治疗的进展

2016-08-2039健康网
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核心提示:在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上,哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授介绍,未来恶性淋巴瘤治疗存在五大关键问题,也是血液肿瘤专家们在未来研究的突破口。

  亚洲地区一直以来都是淋巴恶性肿瘤的高发地,据统计,2008年-2015年我国淋巴恶性肿瘤的发病率为19/10万,而随着年龄化的加重,发病率将呈现持续上升的趋势。如何治疗恶性淋巴瘤?在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上,哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授介绍,未来恶性淋巴瘤治疗存在五大关键问题,也是血液肿瘤专家们在未来研究的突破口。

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  血液肿瘤诊断的精准化之路

  马军介绍,目前血液肿瘤的诊断已经从临床表现-细胞形态-细胞遗传-细胞免疫-分子生物,进入到基因组学多组学,相应的血液肿瘤治疗,从粗放化疗到个体化精准治疗。

  1946年发现氮芥对白血病霍奇金病有效,1948年应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解,1960年费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门,1975年单克隆技术产生,单抗靶向药物雨后春笋,1997年Rituximab成为FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体,2001年甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗;慢性粒细胞白血病的TKI时代,一种慢性病,如高血压糖尿病,2013年FDA比准Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤,同时,2014年批准了治疗新诊断的CLL,2014年学业肿瘤的10种分子靶向新药中,有四种通过FDA审批。

  未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题

  (1)能否发现新的可治疗的基因异常?

  马军介绍:2000年,通过基因表达分析将DLBCL分成预后有显著差异的GCB型和ABC型;2003年,通过基因表达分析针对ABC亚型不同通路的异常给予相应的治疗;2015年,我国研究者应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析,发现体细胞突变主要发生在DDX3X、抑癌基因(TP53和MGA)、JAK-STAT-信号通路分子(STAT3和STAT5B)和表观修饰因子(MLL2、ARID1A)、EP300和ASXL3);2015年,国外研究者应用外显子和全基因组DNA测序和RNA测序对40例皮肤T细胞淋巴瘤进行分析,发现17个基因的突变与皮肤T细胞淋巴瘤的发病相关。

  (2)如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化?

  细胞、基因/基因组变异的异质性表现在个体间异质性、瘤灶内异质性、瘤灶间异质性、转移灶内异质性,造成肿瘤的转归不同。有研究显示,分子异质性较强的患者相对容易复发。时间的异质性带来了肿瘤细胞异质性的树干树枝树叶假说,非常复杂,也使得攻克肿瘤非常困难。

  (3)恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗

  迄今,FDA已批准了4个免疫检查点抑制剂:ipilimumab(抗CTLA-4)、nivolumab(抗PD-1)、pembrolizumab(抗PD-1)和atezolizumab(抗PD-L1),带来了超越传统治疗的疗效,延长了复发和生存时间。Pembrolizumab治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤(HD)两年,临床观察发现,CR率21%,PR率45%,ORR 66%;nivolumab治疗抗CD30~PBSCT复发/难治HD,CR率26%,PR率66%,2年OS率87%,2年PFS率85%。应开展“单药vs.单药”、“单药vs.联合治疗”的新的临床研究,积极探索最大化的总体获益。

  (4)是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤?

  现在还没有办法,还有待于将来的基因分析技术的发展。

  耐药再耐药的无穷循环?肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一。分子靶向药物的关键问题是靶抗原的选择,需要满足以下几个条件:①特异性,仅在肿瘤细胞中表达;②表达稳定均一、不产生分泌型抗原;③参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节;④结合后不会出现明显的脱落。

  (5) 微环境:可能的突破口

  肿瘤微环境中包括三大特征:免疫细胞、器官特异、血管生成,以后是否会出现抗血管生成治疗?免疫治疗:不仅仅是PD1和PDL-1?(通讯员:朱钦文、吴佳仪)

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