食管癌最新突破，两大免疫治疗研究大放异彩！

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）于6月4日-6月8日以线上会议的形式召开。作为影响力十分重大的国际肿瘤会议，吸引了众多肿瘤专家学者的目光。本次ASCO公布了众多癌种领域的重磅研究，医学界肿瘤频道联合复旦大学附属肿瘤医院，邀请多位癌种领域的专家以及学者针对2021ASCO的重要研究进行精彩解读。本次食管癌专场邀请到了复旦大学附属肿瘤医院李斌教授为我们线上直播解读食管癌领域的2021ASCO两项重要研究。

ESCORT-1st：免疫联合化疗一线治疗方案vs传统化疗

中国是食管癌高发的国家。与欧美食管癌发病特征不同的是，中国的食管癌患者85%为食管鳞癌（ESCC），因此由中国学者进行的研究探索更加令人期待。

对于不可切除的食管癌患者，生存情况并不客观，一线化疗带来中位生存期（OS）仅为6.9个月-13个月。

自从进入免疫时代以来，晚期食管癌患者的治疗多了一项新的选择。

此前一项随机、开放、化疗药对照、多中心III期临床研究ESCORT研究结果显示，对于既往一线化疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，接受PD-1单抗卡瑞利珠单抗单药治疗对比研究者选择的化疗，可延长患者的总生存期（OS）。卡瑞利珠单抗组的客观缓解率（ORR）可达到20.2%，化疗组仅为6.4%。基于ESCORT研究结果，卡瑞利珠单抗获批晚期食管癌二线治疗适应证。

而本次ASCO大会上由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授带来的III期临床试验ESCORT-1st研究则探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比单独化疗在未经治的进展期或转移性食管癌患者中的疗效。

1 研究设计

截至2020年5月12日，ESCORT-1st研究共纳入了596例未经治的进展期或转移性ESCC患者，随机接受卡瑞利珠单抗（200mg，IV，Q3W）联合含铂化疗（n=298）或安慰剂联合含铂化疗（n=298）。纳入患者的中位年龄为62岁，大部分为男性，90%以上的患者伴有淋巴结转移。

主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）以及OS，次要研究终点为研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、OS率、安全性以及生存质量。该研究的分层因素为患者是否存在肝转移、既往是否接受过根治性放化疗。

本次ASCO汇报了ESCORT-1st研究OS的第一次中期分析结果以及PFS的最终分析结果。

2 卡瑞利珠单抗联合治疗组对比单独化疗降低了30%的死亡风险，OS延长至15.3个月

截至2020年10月30日，卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组分别有78例和28例患者继续接受治疗，中位随访时间为10.8个月。其中卡瑞利珠单抗联合治疗组有135例（45.3%）患者死亡，安慰剂联合治疗组为174例（58.4%）。卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的中位OS分别为15.3个月（95%CI 12.8-17.3）和12个月（95%CI 11-13.3），HR为0.7（95%CI 0.56-0.88；P=0.001）。由此可见，卡瑞利珠单抗联合治疗组对比单独化疗降低了30%的死亡风险。

3 卡瑞利珠单抗联合治疗组疾病复发风险降低44%，PFS延长1.3个月

卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组分别有199例和229例患者复发，卡瑞利珠单抗联合治疗组的中位PFS为6.9个月（95%CI 5.8-7.4），安慰剂联合治疗组为5.6个月（95%CI 5.5-5.7）。HR为0.56（95%CI 0.46-0.68；P＜0.001），降低了44%的复发风险。

4 卡瑞利珠单抗联合治疗组ORR及DCR优越性显著

在多个亚组分析中，卡瑞利珠单抗联合治疗组均展现出良好的优越性，卡瑞利珠单抗联合治疗组的ORR达到72.1%（66.7%-77.2%），其中20例（6.7%）的患者完全缓解（CR）、195例（65.4%）患者部分缓解（PR），DCR为91.3%（95%CI 87.5%-84.2%），而安慰剂联合化疗组的ORR仅为62.1%（95%CI 56.3%-67.6%），DCR为88.9%（95%CI 84.8%-92.3%）。卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合化疗组的缓解持续时间分别为7.0个月（95%CI 6.1-8.9）和4.6个月（95%CI 4.3-5.5）。

5 卡瑞利珠单抗联合化疗中期分析疗效优越，且安全性可控

卡瑞利珠单抗联合治疗组除了展现出良好的OS和PFS获益以外，除毛细血管增生综合症以外的总体不良反应的发生率和严重情况与安慰剂联合化疗组相似，且患者的长期生活质量得到明显改善。

根据本次中期分析结果，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC患者疗效可观，可进一步探索这项治疗方案的最终研究结果。期待该联合治疗方案最终能提高患者的OS，改善患者的生活质量。

CheckMate577：免疫治疗术后辅助带来显著DFS获益

对于可切除的食管癌患者，术后应如何治疗？今年的新英格兰医学杂志（NEJM）报道了一项III期临床试验CheckMate577研究显示，PD-1单抗纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗用于经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌（EC）及胃食管连接部癌（GEJC）患者在主要研究终点无病生存期（DFS）上表现出具有统计显著性和临床意义的改善。本次ASCO大会上，CheckMate577研究进一步扩大研究范围，探索了纳武利尤单抗对于可切除食管癌患者术后辅助治疗的安全性、有效性以及生活质量改善情况。

1 研究设计

该研究纳入了794例TNM分期为II/III期的EC/GEJC患者，所有患者在入组前均接受过新辅助同步放化疗和R0切除，在治疗后的4-6周以内2：1随机接受纳武利尤单抗（n=532）或安慰剂（n=262）治疗。入组标准为患者在经过新辅助治疗以及R0切除后仍然具有残留病灶（≥ypT1或≥ypN1），根据患者是否为鳞癌或腺癌、是否存在淋巴结转移以及PD-L1的表达水平进行分层。主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS和1、2、3年OS率，中位随访时间为24.4个月。

2 纳武利尤单抗组DFS显著延长至22.4个月，疾病复发风险降低31%

研究结果显示，纳武利尤单抗组的中位DFS为22.4个月（95%CI 16.6-34.0），安慰剂组为11.0个月（95%CI 8.3-14.3），HR为0.69（95%CI 0.56-0.86），提示纳武利尤单抗组的疾病复发风险降低31%（P＜0.003)。

3 亚组分析结果提示免疫辅助治疗对鳞癌患者有效

CheckMate577研究的亚组分析结果提示，相比腺癌患者，鳞癌患者更能通过纳武利尤单抗辅助治疗获益，由于国内患者多为ESCC，因此这项结果提示国内或可展开相关的尝试，探索纳武利尤单抗辅助治疗在鳞癌患者中的疗效。同时，PD-L1表达CPS评分≥5的患者获益更加显著。

4 纳武利尤单抗组无远处转移生存（DMFS）率获益显著

减少局部的复发可以通过放疗或者局部淋巴结的清扫来控制患者的局部复发率，但如何减少食管癌患者远处转移率是提高患者生存率的关键。CheckMate577研究结果显示纳武利尤单抗组能有效减少患者的远处转移，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为28.3个月（95%CI 21.3-NE）和17.6个月（95%CI 12.5-25.4），同时降低了26%的远处转移风险[HR 0.74（0.60-0.92）]。纳武利尤单抗组对比安慰剂组患者减少了远处转移发生率（29%vs39%）和局部复发率（12%vs17%）。

5 纳武利尤单抗组耐受性良好，安全性可控

纳武利尤单抗组患者对于不良反应的耐受程度良好，3-4级及以上的不良事件发生率较低，大多数不良反应发生在内分泌系统、胃肠道消化系统以及免疫性的肝炎和肺炎，最常见的不良反应为皮肤副作用。最早出现的系统并发症为皮肤反应和免疫性肝炎，其他副反应相对出现较晚。FACT-E GP5量表评估的患者生活质量显示，大多数患者认为治疗带来的副反应并不影响正常生活。

这项研究的结果支持了纳武利尤单抗用于经新辅助同步放化疗和R0切除的EC/GEJC患者术后辅助治疗，对于患者的DFS以及远处转移发生率有显著的改善，但该研究纳入的患者大多为欧美患者，同时也期待国内展开免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的探索。

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