乳腺癌类器官：实现患者个性化精准治疗的新希望

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌有超过20种亚型，它们在遗传学、组织学和临床特征方面都有差异，而且随着患者的增加，不同亚型之间也存在潜在的变异。这也是乳腺癌异质性的体现，而肿瘤的异质性一直是抗肿瘤药物研发以及实现肿瘤患者个性化精准治疗需要克服的难点。

传统的乳腺癌疾病模型主要包括细胞系和PDX（Patient-Derived tumor Xenograft，人源肿瘤异种移植模型）。

细胞系易于调节培养条件，但存在多种交叉污染问题，在传代过程中难以保留肿瘤遗传信息和异质性。

PDX目前作为相关肿瘤研究的金标准，在一定程度上，它可以预测肿瘤的发生和发展，但存在费时、成功率低、成本高等缺点。而且PDX是以裸鼠作为肿瘤生长的载体，鼠类基因特性、生长环境等与肿瘤患者不尽相同。

因此，如今仍需要发展新的乳腺癌研究模型。

乳腺癌类器官

类器官，即类似器官的体外模型，其利用器官的干细胞或者祖细胞，经过体外3D培养体系，构建具有器官特性的三维细胞集合。

与常规细胞系培养相比，类器官培养系统形成的组织结构和功能较为复杂，是目前理想的体外培养模式。此外，类细胞器培养需要的组织量少、成功率高、避免了伦理纠纷和物种差异。

肿瘤类器官是将类器官和肿瘤结合起来的概念，即肿瘤细胞在适当的培养条件下形成具有与人源肿瘤相似的微观结构，高度还原人源肿瘤的组织结构和基因谱系，可以保持肿瘤的异质性。

肿瘤类器官为肿瘤研究和体外高通量筛选药物提供了有效的模型。目前已知能构建的肿瘤类器官有结直肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌类器官。

乳腺癌类器官的构建主要由三种元素组成，即乳腺癌细胞、细胞外基质和细胞因子。

具体来说，将人乳腺癌组织剪成小的碎片，经过洗涤、消化、过滤等步骤，制作成组织悬液，接种到以生物材料（含多种生长因子）作为细胞外基质的培养皿中，然后加入人乳腺癌类器官培养基进行培养。

近年来，Norman Sachs等人成功建立了155例乳腺癌患者的肿瘤类器官库，他们利用免疫组化、DNA及RNA测序等技术将乳腺癌类器官和原肿瘤组织进行对比发现，乳腺癌类器官可以在体外再现原肿瘤的组织学和遗传学特征，维持了肿瘤的异质性。该研究成果于2018年发表在三大国际学术顶刊之一的Cell杂志上。

乳腺癌类器官的应用

乳腺癌类器官高度维持肿瘤异质性的优势，已经应用于高通量药物筛选和患者的个性化精准治疗。

一些研究报告评估乳腺癌类器官的药物敏感性高达100%，特异性为93%，阳性率为88%。

Cassidy等利用乳腺癌器官筛选出18种抗癌药物，他们发现培美曲塞联合卡铂、吉西他滨联合吡咯替尼的方案抑癌率比其他方案高出60%。他们将这样的方案用在患者身上，其疗效高于目前的标准治疗方案。

近期在国内，Li X等人首次成功构建了乳头状癌的类器官，并进行了药物的筛选，以指导患者的临床用药。患者在1年的随访中状况良好，未出现肿瘤复发以及进展。

乳腺癌类器官的挑战和展望

乳腺癌类器官应用于肿瘤新药物的筛选，推动肿瘤患者的个性化精准治疗，显著提高了临床转化率。

目前，从类器官培养到检测一般需要4-6周，以评价临床疗效。

虽然乳腺癌类器官可以高度维持肿瘤异质性，但还不能完全体现肿瘤微环境，因为构建的乳腺癌类器官往往缺乏间充质细胞、神经、血管结构以及免疫系统等。

而近年来的研究通过添加其他细胞形成共培养体系来解决乳腺癌类器官成分单一的问题。

乳腺癌类器官不仅可推动肿瘤患者的个性化治疗，还可以用于研究乳腺癌发生发展的过程以及机制等，对乳腺癌的研究具有深远的革命性意义。

参考文献

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