一种会遗传的癌症，一文读懂Lynch综合征

　　导读

　　结直肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，约1/3的患者有遗传背景，5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌。遗传性结直肠癌根据有无息肉大致可分为以息肉病为特征的结肠癌以及非息肉病性结直肠癌，林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是非息肉病性结直肠癌的重要代表。

　　本病在1991年的阿姆斯特丹会议上称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），随着对本病研究的不断深入，多数研究专家认为Lynch综合征能够更加确切地描述本病的特点， 2010年后，国际上不再使用HNPCC这个名称，统称为Lynch综合征。

　　作者：因果

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　　Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由错配修复基因（MMR）种系突变引起，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）患肿瘤，其风险高于正常人群。Lynch综合征约占所有结直肠癌患者的2%~4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。

　　Lynch综合征与肿瘤发病风险

　　对于男性和女性Lynch个体，结直肠癌的平均诊断年龄分别是42岁和47岁，累积风险分别为66.08%和42.7%，具有MLH1突变的男性个体结直肠癌的发病风险最高。

　　子宫内膜癌的平均诊断年龄为47.5岁，累积风险为39.39%。女性Lynch个体结直肠癌或子宫内膜癌的累积风险为73.42%，在同时患有结直肠癌和子宫内膜癌的Lynch女性个体中，约有50%是子宫内膜癌首先发病。

　　Lynch个体中胃癌的平均诊断年龄是56岁，病理类型中小肠型腺癌最常见，女性Lynch个体中卵巢癌的平均诊断年龄为42.5岁，其中约有30%在40岁以前发病。

　　Lynch综合征的特点

　　Lynch综合征的临床特点多表现为：（1）发病年龄较早（中位年龄约为44岁）；（2）肿瘤多位于近端结肠；（3）多原发大肠癌明显增多；（4）肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高；（5）低分化腺癌和黏液腺癌常见，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；（6）肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；（7）预后好于散发性大肠癌。

　　从病理学上分析，约2/3的Lynch综合征肿瘤位于右半结肠，肿块往往较大，界限清楚，呈息肉状、斑块状或溃疡型；组织学常为黏液腺癌或低分化腺癌，免疫组织化学染色存在MMR蛋白表达缺失。

　　Lynch综合征的诊断

　　临床诊断

　　目前Lynch综合征主要有3种诊断标准，即中国人Lynch综合征家系标准、Amsterdam标准I和Amsterdam标准II。

　　中国人Lynch综合征家系标准为家系中有≥2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲），并且符合以下任一条件：（1）≥1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）≥1例结直肠癌发病年龄＜50岁；（3）家系中≥1例患Lynch综合征相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。因此，凡是符合以上标准的患者，均应进行Lynch综合征相关的基因筛检。

　　Amsterdam标准I为家系中有≥3例确诊的结直肠癌患者，同时满足以下所有条件：（l）其中l例为其他2例的一级亲属；（2）至少累及连续的2代人；（3））l例发病年龄<50岁；（4）除外FAP。

　　Amsterdam标准II为家系中有≥3例确诊的Lynch综合征相关肿（结直肠癌、子宫内膜癌和小肠癌等）患者，同时满足以下所有条件：（l）其中l例为其他2例的一级亲属；（2）至少累及连续的2代人；（3））1例发病年龄<50岁；（4）除外FAP。

　　分子诊断标准

　　? 免疫组织化学

　　免疫组织化学提示任一MMR蛋白（MLH1、MSHZ、MSH6、PMS2）缺失即为dMMR，如4个MMR蛋白均阳性表达，则称为错配修复功能完整（pMMR）。若有MLH1蛋白表达缺失时，需排除BRAF V600E基因突变或MLH1启动子区甲基化。

　　根据Lynch综合征国际合作组织统计，不同MMR基因突变在Lynch综合征的个体中所占比例不同，其中约有49%为MLH1基因突变，38%为MSH2基因突变，9%为MSH6基因突变，2%为PMS2基因突变。

　　? MSI

　　错配修复系统功能异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定。

　　目前推荐用于检测微卫星不稳定的5个常用位点分别为BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250，2个位点不稳定则称为微卫星高度不稳定（MSI-H）；l个位点不稳定称为微卫星低度不稳定（MSI-L）；0个位点不稳定则称为微卫星稳定（MSS）。

　　MSI-H的患者为dMMR，MSI-L和MSS的患者为pMMR。近年来，也有采用二代测序（NGS）的平台进行MSI检测，目前有研究显示基于NGS的MSI检测结果与传统PCR方法比较的吻合率高于95%以上。

　　Lynch综合征的治疗

　　外科手术治疗

　　Lynch综合征初始的手术治疗有以下2种选择，即部分结肠切除加每1~2年肠镜检查或全结肠切除或回肠直肠吻合术（IRA）加直肠监测。

　　目前，尚无临床研究直接比较2种方法的优劣性。部分结肠切除术后患者发生异时性肿瘤的概率为45%，IRA术后12年发生直肠癌的风险为12%。

　　扩大切除可以降低异时性结肠肿瘤的发生率，但无证据表明可以延长患者的生存时间。部分结肠切除加每年肠镜检查，其预防异时性肿瘤的效果可能与IRA相似，但生活质量好于IRA。

　　因此，需要制订个体化诊治方案，术前充分告知患者这2种选择的优缺点，并综合考虑患者年龄和术后随访依从性等因素。

　　对于女性Lynch综合征患者的治疗，考虑到患子宫内膜癌和卵巢癌的风险高于普通人群，因此，推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者。

　　内科治疗

　　由于Lynch综合征患者多表现为dMMR，Lynch综合征的结直肠癌患者与散发性结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处。

　　2017年NCCN指南正式推荐Pembrolizumab或nivolumab用于dMMR转移性结直肠癌患者的二线或三线治疗，Lynch综合征的肿瘤常表现为MSI-H，提示MSI-H的晚期Lynch综合征患者可能从抗PD-1/PD-Ll药物中收益较大。

　　由于MSI-H的患者从氟尿嘧啶获益较小，II期MSI-H的Lynch综合征患者尽可能避免氟尿嘧啶的单药辅助治疗。

　　国内共识推荐对于常规治疗失败的dMMR/MSI-H转移性Lynch综合征患者，应积极参加免疫检查点抑制剂相关的临床研究。

　　Lynch综合征的筛查

　　Lynch综合征的筛查主要包括MMR免疫组织化学筛查和MSI检测筛查两条途径。

　　免疫组化显示MLH1阴性并不能有效地预测MLH1存在突变，因为MLH1表达阴性还可见CPG岛甲基化引起的MLH1表达沉默MLH1基因启动子区的CPG岛甲基化通常是散发性结直肠癌发生微卫星不稳定的主要原因，故而MLH1阴性的患者还需检测有无MLH1启动子甲基化或有无BRAF突变。

　　EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化，引起MSH2基因沉默，故而MSH2的患者还需要检测EPCAM基因。

　　Lynch综合征突变携带者的随访监控

　　结直肠癌患者

　　? MLH1或MSH2突变

　　20～25岁开始行结肠镜检查，每1～2年复查；若家族中结肠癌患者的初发年龄＜25岁，则筛查初始年龄提前2～5年。

　　? MSH6或PMS2突变

　　25～30岁开始行结肠镜检查，每1～2年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜30岁，则筛查初始年龄提前2～5年。

　　子宫内膜癌和卵巢癌

　　已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术；未行预防性手术者，当无临床症状时，建议每1～2年行子宫内膜活检以排除子宫内膜癌的风险，定期经阴道子宫双附件超声及血清CA125检测等排除卵巢癌风险。

　　胃癌和小肠癌

　　从30～35岁开始每1～2年进行胃十二指肠镜检查。

　　尿路上皮癌

　　从25～30岁开始每年行常规尿液检测。

　　中枢神经系统肿瘤

　　从25～30岁开始每年行常规神经系统检查。

　　胰腺癌

　　缺乏有效的筛查手段。

　　乳腺癌

　　常规乳腺癌筛查。

　　阿司匹林是否可用于预防再发肿瘤？

　　根据目前的证据显示，在Lynch综合征肠癌患者中，服用常规剂量阿司匹林（≥75mg），其预防再发结直肠癌的作用可能需要长达4～5年后才能显现。而对于已罹患肠癌的患者，尚无确定的数据显示术后的化学预防可延长生存时间。

　　因此目前国内共识推荐对于已患肠癌的Lynch综合征患者不常规推荐服用阿司匹林等药物进行化学预防；对于MMR基因胚系突变携带者，有可能从阿司匹林治疗中获益以降低Lynch综合征相关肠癌的发病率，但是最佳剂量和服用时长尚不确定，需等待CAPP3临床研究的结果，且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊。

　　参考文献：

　　[1] Kempers MJ，Kuiper RP，Ockeloen CW，et al． Risk ofcolorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome： a cohort study［J］． Lancet On-col，2011，12( 1) ： 49-55．

　　[2] 钟晨菡，李晓芬，徐 栋，等． Lynch 综合征的诊治进展和家系管理［J］． 中国肿瘤临床，2016，43( 20) ： 883 -886．

　　[3] 袁 瑛，曹文明，蔡善荣，等． 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系的临床表型分析［J］． 中华肿瘤杂志，2006，28( 1) ： 36-38．

　　[4] 金黑鹰，颜宏利，马修强，等． 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤谱及累计发病风险［J］． 第二军医大学学报，2004，25( 2) ： 133-135．

　　[5] 袁 瑛，张苏展，郑 树，等． 中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案［J］． 中华肿瘤杂志，2004，26( 3) ：191-192．

　　[6] Sargent DJ，Marsoni S，Monges G，et al． Defective mis-match repair as a predictive marker for lack of efficacy offluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer［J］．J Clin Oncol，2010，28( 20) ： 3219-3226．

　　[7] Le DT，Durham JN，Smith KN，et al． Mismatch-repair de-ficiency predicts response of solid tumors to PD-1 block-ade［J］． Science，2017，357( 6349) ： 409-413．

　　[8] Vasen HF，Blanco I，Aktan-Collan K，et al． Revisedguidelines for the clinical management of Lynch syn-drome ( HNPCC) ： recommendations by a group of Euro-pean experts［J］． Gut，2013，62( 6) ： 812-823．

　　[9] 中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组. 遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志.2018，33(1) ：3-8.

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