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利用自身免疫系统控制肿瘤将成为现实

  肿瘤的传统治疗手段主要包括手术、放疗以及化疗。利用免疫治疗肿瘤作为一种新型的肿瘤治疗手段在近年来取得了突破性进展,并于2013年被Science杂志评为“年度十大科技进展”。免疫治疗与传统疗法有所不同,它是一种个性化的医疗手段,治疗的标靶是个体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。这种新的治疗会促使T细胞或NK细胞等免疫细胞来对抗肿瘤,从而达到控制肿瘤的疗效。近年来,大量的临床实践表明,通过免疫控制肿瘤成为可能,并为广大肿瘤患者带来了新的希望。

  1.肿瘤的发生与免疫逃逸

  正常情况下,免疫系统具有监控功能,时刻监视机体内的组织和细胞,并清除潜在的病变细胞。这种免疫监控能识别和消除绝大多数早期癌细胞以及新生肿瘤。因此,免疫系统是肿瘤发生发展的重要障碍,而免疫功能低下的个体往往更容易罹患肿瘤。

  在肿瘤的发生发展过程中,癌细胞可通过筛选与进化,获得逃避免疫监控的能力,从而形成肿瘤。肿瘤的发生发展与免疫系统的监控逃避有着密不可分的联系,让免疫系统重新对肿瘤进行识别和杀伤可能有效控制肿瘤。

  2.机体自身的抗肿瘤免疫

  肿瘤细胞的细胞成分往往区别于正常细胞,具有一定的免疫原性,可被免疫系统识别进而产生抗肿瘤免疫反应。在过去的数十年中,研究者逐渐认识到了多种免疫细胞在抗肿瘤免疫中的不同作用。

  在固有免疫系统中,自然杀伤细胞(NK)受杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)所调控,该受体识别MCH-I类分子。正常情况下,NK细胞主要接受MCH-I类分子的抑制性信号,而肿瘤细胞在下调了MCH-I类分子后,则激活了NK细胞的功能,另外肿瘤细胞还表达一些压力诱导蛋白,进一步促进NK细胞对肿瘤细胞的杀伤[1]。

  树突状细胞(DCs)细胞是已知的功能较强的,能激活初始T细胞的抗原递呈细胞,是先天免疫与获得性免疫的桥梁,它在诱导与调节机体抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。未成熟的DC细胞能吞噬凋亡的肿瘤细胞,消化并呈递肿瘤细胞抗原供T细胞所识别,摄取抗原后的成熟的DC细胞能表达共刺激分子CD80,CD40等,并分泌细胞因子如IL-12等,进一步促进T细胞的活化并启动获得性抗肿瘤免疫反应[2]。

  在T细胞的众多亚群中,T细胞具有直接杀伤肿瘤细胞的作用,但占比较少,而广泛存在的主要为T细胞,主要包括CD4+以及CD8+T细胞。CD8+T细胞,尤其是肿瘤特异的细胞毒性CTLs细胞,是抗肿瘤免疫中介导肿瘤细胞杀伤的主要效应细胞。CD4+T细胞除了能通过类似CD8+T细胞的机制直接杀伤肿瘤之外,主要通过分泌多种Th1型、Th2型细胞因子,调节巨噬细胞、嗜酸性粒细胞以及CTL的杀伤功能[3]。

  利用机体自身存在的抗肿瘤免疫,或解除肿瘤介导的免疫抑制,可能有效控制肿瘤,进而让免疫治疗成为肿瘤治疗的一大窗口。

  3.利用自身的免疫系统对抗肿瘤

  抗体药物作为免疫治疗的手段之一,在临床上获得了令人瞩目的抗肿瘤疗效。早期的抗体药物,一方面可利用天然抗体分子的功能治疗肿瘤;另一方面,还可将抗体作为靶向载体,携带靶向效应因子治疗肿瘤。其中天然抗体分子所介导的抗肿瘤主要机制之一就是利用了机体自身的免疫细胞及补体对肿瘤进行杀伤,从而控制肿瘤[4]。早期抗体药物的成功应用提示了利用免疫系统控制肿瘤的可行性。由于肿瘤没有绝 对特异的抗原,抗体药物也会导致部分正常细胞或组织的损伤。

  针对PD-1和PD-L1等分子的阻断型抗体药物与传统的抗体药物有所不同,它们不是通过靶向肿瘤细胞直接控制肿瘤,而是通过封闭免疫检验点信号通路,解除免疫抑制,释放T细胞的效应功能,从而达到抗肿瘤疗效。

  中药人参皂苷Rh2作为免疫增强药物,能增加脾脏中NK细胞的数量,从而起到增强免疫功能的作用;减少免疫抑制性细胞的数量,能显著提高T细胞介导的免疫反应;上调DCs表面共刺激分子MHCII的表达,促进其成熟,进而加强DCs的抗原提呈功能,同时下调DCs表面负性调控分子PD-L1 的表达,减少PD-1/PD-L1的相互作用,从而减弱抑制型免疫应答反应,达到免疫增强的效果。人参皂苷Rh2还能显著促进血清中IL-2 和TNF-α的分泌,从而间接地调节机体的免疫功能。人参皂苷Rh2作用于多种免疫细胞,能通过增加天然免疫细胞的数量,促进天然免疫细胞的分化和成熟,降低免疫抑制分子的表达,促进免疫效应细胞增殖,从而发挥其免疫增强效应,从而发挥自身免疫抗肿瘤效应。[5]

  在过去的数十年中,随着对肿瘤的发生发展以及机体抗肿瘤免疫的认识深入,研究者逐渐认识到了免疫系统对肿瘤的控制作用。随着技术进步,逐渐涌现了诸多利用免疫治疗肿瘤的疗法。免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段,现有的临床实践充分证明了其具有控制肿瘤甚至治好肿瘤的潜力。

  尽管目前已认识到了利用免疫系统能有效控制肿瘤,如何更好地利用免疫,提高安全性以及有效性仍有待进一步研究。在此过程中,基础研究的深入以及生物技术的进步无疑将为该领域提供强大的动力。

  参考文献:

  [1] Childs R W,Carlsten M. Therapeutic approaches to enhance natural killer cell cytotoxicityagainst cancer: The force awakens. Nat RevDrug Discov, 2015, 14: 487–498

  [2] KastenmüllerW, Kastenmüller K, Kurts C, et al. Dendritic cell-targeted vaccines—hope orhype? Nat Rev Immunol, 2014, 14: 705–711.

  [3] Haabeth O A,Tveita A A, Fauskanger M, et al. How do CD4+T cells detect and eliminate tumorcells that either lack or express MHCclass Ⅱ molecules? Front Immunol, 2014, 5:174.

  [4] Weiner G J. Building better monoclonalantibody-based therapeutics. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 361–370.

  [5] 钱颖,黄容容,孙锐,冯觉平,李森林,谢锐,胡钦予,向明,人参皂苷Rh2对免疫低下小鼠的免疫调节作用[J];医药导报2018,12,37(12);(1446-1454).

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