Charles Lu：肺癌的个体化治疗和预防

　　在世界范围内，肺癌是肿瘤相关性死亡的最主要病因，每年约导致140万患者死亡，无论是在美国还是中国，肺癌都是肿瘤相关性死亡的最主要病因。在2015湘雅-MD安德森癌症中心国际肿瘤医学论坛上，美国德克萨斯州大学MD 安德森癌症中心癌症医学部胸部/头颈肿瘤内科教授Charles Lu介绍，在美国，每年死于肺癌的人数，相当于死于乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌的人数总和。更为严峻的在肺癌中占较大比例的非小细胞肺癌预后不佳，以美国为例，总体5年生存率等于15%，发生远处转移的患者，5年生存率小于5%。

　　医学博士。美国德克萨斯州大学MD 安德森癌症中心癌症医学部胸部/头颈肿瘤内科教授。美国癌症研究协会会员，美国医学协会会员，美国临床肿瘤学会会员，国际研究肺癌学会会员，美国马塞诸塞州医学会会员。

　　非小细胞肺癌的个体化治疗方案制定

　　目前，最常用于描述非小细胞肺癌生长和扩散的是TNM分期系统，也叫做美国癌症联合委员会系统。在TNM分期中，结合了有关肿瘤、附近淋巴结核远处器官转移的信息，而分期用来指特定的TNM分组。分组分期使用数字0和罗马数字I-IV来描述。T代表肿瘤（其大小以及在肺内和邻近器官的扩散程度），N代表淋巴结扩散，M代表转移（扩散到远处器官）

　　卢教授表示，这次主要谈非小细胞转移，其中MO无远处转移；M1a：对侧肺叶出现孤立或多个肿瘤结节；胸膜结节或胸腔积液、心包积液中发现肿瘤细胞；M1b：远处转移。

　　对于绝大多数的NSCLC患者，含铂的化疗方案，联合或不联合贝伐单抗，仍然是一线治疗的标准方案，化疗4周期后没有出现疾病进展的患者，可以采用维持治疗。

　　卢教授指出，在2008年，对新型铂类化疗方案（联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇）的meta分析也再次证实了这一点，新型铂类化疗方案可减低23%的死亡风险，1年生存率增加9%，中位生存期绝对值增加1.5个月。

　　不论患者年龄、肿瘤组织学类型、患者亚组和健康状态，化疗均能使他们获益。各种铂类化疗方案之间在疗效上未见显著差异，各方案的有效率在20%到30%不等，中位osO从8个月到10个月。此外从随机研究中得到的汇总数据显示，将含铂的两药化疗方案增加至三药不能延长OS。鉴于这些研究结果，含铂两药化疗方案仍是NSCLC患者的标准治疗方案。

　　卢教授建议，对于晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案应为：

　　卡铂（或顺铂）联合以下一线治疗方案：培美曲塞（非鳞状细胞癌），紫杉醇，多西他赛，白蛋白结合型紫杉醇，吉西他滨，或长春瑞滨，+/-贝伐单抗（非鳞状细胞癌）。

　　对于存在驱动基因突变的患者，口服TKI（厄洛替尼，吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼）已成为新型的一线治疗标准方案。

　　近年来在NSCLC的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。卢教授表示，据统计，54%的受测试肿瘤中发现有驱动基因。

　　EGFR突变

　　目前，10%-15%西方肺癌患者（30-35%亚洲肺癌患者）中发现EGFR突变，85%临床对EGFR TKIs(吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼）有效的患者中存在EGFR突变。特别在不吸烟、腺癌、细支气管肺泡癌、女性、亚裔患者中EGFR突变的发现率更高。

　　大量研究结果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）。值得注意的是一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，通常会在9～10个月后出现疾病进展，提示出现继发性EGFR-TKI耐药。

　　卢教授说道，目前克服 EGFR TKI 耐药的研究最为关注的，是通过双重抑制 EGFR 通路，如：EGFR TKI 联合抗 EGFR 抗体、MET 单克隆抗体或血管内皮生长因子（VEGF）抗体进行治疗。阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用在 II 期临床试验中获得了瞩目的成果，其有效率达到 40%，这一结果需要在两个大规模前瞻随机 III 期临床研究中进一步进行验证。

　　NSCLC中ALK基因重排突变阳性

　　NSCLC中，ALK基因重排突变最早在2007年被报道，最常见的突变形式是EML4-ALK融合，估计发生率为3-5%，通常ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。

　　与EGFR突变不同，EML 4-ALK并不是预后良好的预测因子。对于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。基于其2期临床中ORR高达61%，毒性反应较低，2011年被美国FDA批准应用于临床。

　　NSCLC患者中ROS1重排阳性

　　R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，CD74-ROS-1为其常见类型，在NSCLC患者中的发生率约为1.7%-2.6%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。

　　R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。

　　美国FDA于2015年4月22日授予克唑替尼突破性药物资格。此外，色瑞替尼作为二线治疗用于克唑替尼失败后的患者。

　　NSCLC中RET重排阳性

　　RET：络氨酸激受体，甲状腺髓样癌和乳头状癌中普遍存在的点突变和基因重排。2011年报道，NSCLC中，RET基因重排的发生率为1%-2%。相关性因素包括：腺癌，不吸烟或轻度吸烟，年轻患者，分化程度低。

　　Cabozantinib，口服的RET TKI，同样抑制c-MET，VEGFR.

　　Rasl/raf/MAPK通路

　　NSCLC中，RAS突变发生率为20%-30%，RAS突变阳性与预后不佳相关，RAS突变阳性的患者，对于EGFR抑制剂的治疗反应性不佳。

　　MEK1和MEK2均可以作为治疗靶点，口服的潜在的MEK1/2抑制剂。

　　结论

　　对于绝大多数的NSCLC患者，含铂的化疗方案，联合或不联合贝伐单抗，仍然是一线治疗的标准方案，化疗4周期后没有出现疾病进展的患者，可以采用维持治疗。

　　对于存在驱动基因突变的患者，口服TKI（厄洛替尼，吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼）已成为新型的一线治疗标准方案。

　　临床研究有助于帮助靶向治疗耐药的患者，选择合适的治疗方案（二线治疗多西他赛）

　　针对NSCLC RAS突变和免疫调定点的治疗方案，仍处于临床研究阶段