“物极必反”是真理。
两个月前我去查房，查到一位女性患者，41岁，8年前发现左侧乳腺癌，做了手术切除，病理检查显示为导管癌，分化较差；免疫组织化学检查显示“3阴”，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体α（Her-α）均阴性。术后她接受了化疗，共8个周期。3年前，右侧又生了乳腺癌，刚发现时，肿瘤已扩展到腋窝。再接受化疗，两个周期治疗后，肿瘤缩小，她满怀希望，准备在肿瘤缩小后接受手术切除。但肿瘤不再缩小，反而疯长起来，不仅乳腺内瘤子长大，将皮肤顶起来，而且向胸前部蔓延。医生给她换上不同的化疗方案，但肿瘤毫不买账，进一步蔓延到左侧原先已切除的乳腺癌部位，胸前则逐渐形成拳头大小的肿块。
患者无奈而痛苦地说：“我的瘤子怎么越化疗长得越快越厉害？”作为癌症的常规治疗手段之一，化疗有许多副作用，包括脱发、恶心呕吐、容易感染、免疫抑制等，主要因为化疗会不分青红皂白地同时杀掉人体健康的细胞和癌细胞。尽管如此，起码它是有一定疗效的，但为什么这位患者使用化疗，癌肿却越来越加剧呢？
这是化疗的“反作用”！
“反作用”英文是opposite effect，最早由Hoffman和他的团队在2008 年提出。他们在Cancer Res杂志上发表文章，报告了在老鼠身上所做的研究结果。他们将实验鼠分为两组：一组是无化疗药组，给这些鼠的门静脉内注入人类结肠癌细胞，发现这些细胞在注入后迅速死亡，不能在肝内形成瘤块；另一组是给化疗药组，预先给鼠腹腔内注入化疗药环磷酰胺，24 小时后，给鼠的门静脉内注入结肠癌细胞，结果发现这些癌细胞会生存下来，并在肝内形成瘤块。
上述实验的结果看起来很费解，因为环磷酰胺是能杀灭癌细胞的化疗药，为什么不仅没有阻抑癌细胞生长，反而促进其生长呢？
Hoffman团队进一步研究了门静脉内注射的癌细胞的命运。他们将癌 细胞标记上荧光，用特殊影像设备观察这些细胞静脉注射后的动向，发现在预先给予环磷酰胺的鼠身上，癌细胞在血管内大量增殖，并从血管壁外逸，在血管外形成瘤灶。相反，对未用环磷酰胺处理的鼠，大多数癌细胞仍然在血管内，没有从血管外逸。他们认为化疗药在一定条件下，不仅不抑制癌细胞，反而促进癌细胞生长，是为化疗的“反作用”。
化疗药能增强被治疗的癌症的恶性程度，促进转移，在Hoffman等报告之前，就有不少动物实验报道，例如——
1986年有位研究者发现，给老鼠腹腔注射纤维肉瘤细胞后，观察 肺转移情况。发现预先单次静脉注射或多次腹腔内注射化疗药博莱霉素（Bleomycin）的鼠，与未用博莱霉素的鼠相比，肺转移增加1.4～5倍。解剖动物，取肺做病理检查，发现被肿瘤占据的区域，在预先用博莱霉素的鼠较未用博莱霉素的鼠大4～16 倍。他们认为，博莱霉素能损伤内皮细胞，增加肺内肿瘤细胞定植和转移（见1988年Cancer Res）。
Kerbel等发现，化疗药物能动员骨髓内内皮细胞前体进入肿瘤内，促 进肿瘤血管新生；在将癌细胞注射入鼠尾静脉前，用放射线照射鼠，肺转移也增加。
Van Putten等给老鼠注射癌细胞，使之发生肿瘤。如果提前48小时给 予化疗药环磷酰胺，则老鼠发生肺转移的机会增加，较未注射环磷酰胺的老鼠高1000 倍。 Carmel研究了各种细胞毒性药物对肉瘤细胞在老鼠肺内转移的影响，发现预先给鼠长春花碱（Vinblastine）、博莱霉素（Bleomycin）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶（5-FU）等，对肺转移影响不大，但预先给予环磷酰胺可显着增加肺转移（是对照组动物的100倍）。注射肿瘤细胞之前早则8周、迟至两小时给予环磷酰胺，均能促进肺转移发生，以提前 24小时给予的影响最显着。这一研究发表于1977年的Cancer Res上。
为什么化疗药不仅不杀灭癌细胞，反而促进癌细胞转移？有以下解释——
第一，有人认为，化疗药能动员骨髓内上皮细胞的前体进入到肿瘤内，促进肿瘤内血管新生，从而促进转移。也有人认为，环磷酰胺能引起肺内微血管改变，杀灭巨噬细胞，或阻止巨噬细胞消灭癌细胞，从而促进转移。以上观点分别发表于2006年Science（《科学》）和1977年Cancer Res 上。
第二，西雅图Fred Hutchinson 癌症研究中心的Peter Nelson 博士表示：“化疗药物对细胞DNA基因具有毒性，DNA受损后，肿瘤微环境中B细胞内表达一种被称作WNT16B的蛋白质，后者通过旁分泌方式，启动肿瘤细胞内的Wnt程序，减弱细胞毒性化疗的效果，促进癌细胞的生长和癌症进展。”这项研究报告发表在2012 年9月出版的Nature Medicine杂志。这项发现可以解释为什么有些时候（化疗初期）癌症病人的病情有所好转，癌细胞扩散也被控制住，但是经过这一时间段后，癌细胞会显示出激增的态势。该研究小组在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤上做了测试，化疗所体现的效果相似。
第三，癌干细胞的存在被认为是肿瘤发生和复发的根源。在肿瘤放疗和化疗中，普通的肿瘤细胞对治疗是敏感的，容易被消灭，但肿瘤干细胞就像韭菜一样，割掉一茬又会长出一茬，不容易被摧毁，如同种子细胞，会继续产生新的肿瘤细胞。中国学者在实验中发现，用紫外线照射，或用化疗药物处理普通癌细胞，能明显诱导“干细胞样癌细胞”的产生。一系列的研究提示，DNA损伤所引起的基因组不稳定性，是导致普通癌细胞变成干细胞样癌细胞的主要机制。化疗能引起DNA损伤，加剧基因组不稳定性，诱导干细胞样癌细胞产生。
因此，需要提醒医生和癌症患者，化疗时应注意掌握使用的节奏，不可过量，并随时观察病情的演变，防止“反作用”发生。“反作用”一旦发生，及时更换治疗措施。另外，更要提醒的是，对大多数癌症，化疗不可能治愈，滥用化疗是必须禁止的。
