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人参皂苷Rh2与顺铂对荷S180小鼠抗肿瘤作用实验研究

  樊锦坤1王嘉怡2卿晨2

  (1.广州市番禺区石基人民医院广州511450;2.昆明医学院云南省天然药物药理重点实验室;3.广州市儿童医院)

  摘要

  目的:研究人参皂苷Rh2与化疗药顺铂(DDP)联合应用,在小鼠肉瘤180(S180)的实验性治疗中的作用,为临床治疗中的合理联用提供参考依据。

  方法:以小鼠S180为模型,采用正交设计方法进行实验,确定Rh2和DDP联合应用于小鼠S180的实验性治疗中,两者之间是否存在交互作用、以及交互作用的性质,并通过析因设计方法进行进一步的验证。

  结果:正交实验结果显示,Rh2与DDP联用时存在交互作用,表现为协同作用;进一步的析因实验验证,一定剂量的Rh2(0.5mg·kg-1)与DDP(0.2mg·kg-1)联用时,存在协同作用。

  结论:Rh2与DDP联合应用时,增强DDP的抗肿瘤作用,并且两药联合应用时表现出良好的抗肿瘤作用。

  关键词:人参皂苷Rh2;顺铂;肿瘤

  中图分类号:R73-35+4文献标识码:A文章编号:1008-049X(2010)01-0015-03

  恶性肿瘤是全身而非局部性疾病的认识已被普遍认知。相较于手术和放射疗法相比,肿瘤的药物治疗具有不可替代的作用,甚至已成为某些肿瘤根 治的主要手段。肿瘤的临床化疗中,单一药物进行化疗的情况并不多见,绝大多数是多种药物的联合应用,联合化疗是现代化疗方案构成的最基本原则。而联合化疗的原则是不同作用机制、作用于细胞周期不同时相、具有不同毒副作用药物的联[I]合。

  人参皂苷Rh2(简称Rh2)是从人参中提取的天然活性成分,属于二醇组皂苷。各国学者先后通过多种体内外实验研究证实,Rh2可以通过诱导分化或凋亡,抑制多种肿瘤细胞的生长与增殖,同时对正常细胞的毒性甚低[2,3]。本研究以小鼠肉瘤S180为模型,应用正交设计实验方法,研究Rh2与细胞毒类化疗药DDP联合应用时,在小鼠肉瘤S180的实验性治疗过程中有无相互作用,以及是何种相互作用,并使用析因设计实验方法,对结果进行验证。

  2结果

  2.1正交设计实验结果

  正交设计实验中,Rh2与DDP各剂量联用对小鼠180瘤重的影响结果提示:在实验中对瘤重产生影响的因素主要是DDP*Rh2的交互作用。DDP与Rh2联用后,瘤重比单独使用DDP时减轻,提示两因素的交互作用为协同作用。

  2.2析因设计实验结果

  Rh2与DDP联用对小鼠S180瘤重的影响。DDP与Rh2联用后,肿瘤抑制率较单独应用DDP时明显升高。经多因素方差分析,Rh2、Rh2*DDP实验结果提示:Rh2及Rh2*DDP是实验中起主要作用的两个因素,且在DDP(O.2mg·kg-1)和Rh2(0.5mg·kg-1)联用中,其交互作用表现为协同作用。

  3讨论

  交互作用是指两个或多个因素相互依赖发生作用而产生的一种效应。当两个或两个以上的因素共同作用于某一事件时,若存在交互作用,则产生的效应大于或小于两因素或多因素中各因素单独作用所产生的效应。DDP是临床化疗过程中,使用范围广、有效性高、价廉的广谱抗肿瘤药物。同时DDP存在明显的肝肾毒性、毒性、骨髓抑制作用及胃肠道反应等,并且其不良反应随着药物剂量的增加而增加。应用于如老年人、儿童、一般情况差、或合并肝肾功能损害等病人时,因其毒性反应,明显限制了它在临床治疗中的应用及治疗强度。

  人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然活性成分,已证明其对肿瘤生长具有抑制作用,主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、分化、抑制肿瘤细胞转移、增强宿主免疫功能等机制而发挥抗肿瘤作用。随着对人参皂苷单体提取分离技术和方法的改进,以及对人参皂苷抗肿瘤机制的深入研究,人参皂苷有望成为新一代高效、低毒的抗癌药物。如何预测这些化合物未来在临床上的合理应用,从而使新开发的抗癌药与临床上传统的细胞毒类抗癌药联合应用,以达到较为理想的治疗效果,并降低毒副反应,临床前药理工作面临的新课题。

  本研究以在小鼠肉瘤180为模型,并以远低于DDP常用实验有效剂量(1mg?kg-1)联用人参皂苷Rh2,观察对肿瘤生长所产生的效应。正交设计实验结果显示,在所选定的DDP、Rh2剂量条件下,DDP单独使用时已无抗肿瘤作用;Rh2单独使用过程中,也未显示出明显的抗肿瘤活性,同时也未能观察到明显的量效关系。

  在Rh2与DDP联用时存在交互作用,且表现为协同作用,表现出有效的抗肿瘤活性,而且作用在实验设计的三水平搭配中,以Rh2(0.5mg·kg-1)与DDP(O.2mg?kg-1)时作用最显著,进而确定选用Rh2(0.5mg·kg-1)与DDP(0.2mg?kg-1)的剂型搭配,通过析因设计实验进一步验证上述结果。

  通过析因设计实验,上述结果得到很好的重现和证实,在单独使用DDP(0.2mg?kg-1)、Rh2(0.5mg·kg-I)组荷瘤小鼠身上,均未体现出抗肿瘤作用,而在联用组中,抗肿瘤活性得到明显的提升。

  本实验所选用的DDP剂量低于常用实验有效治疗量5倍,实验数据表明在此剂量下DDP已无治疗作用,而单独使用Rh2未表现出明显的抑瘤作用,同时Rh2也未表现出明显的剂量-效应关系,但两者联用后,肿瘤抑制率明显提高,表现出极好的疗效。这一作用表明人参皂苷Rh2与DDP联用时,能明显增强其抗肿瘤作用,在减少DDP使用剂量的同时,不减弱其治疗效果,而通过减少DDP的用量,又可减轻其不良作用,从而起到良好的减毒增效作用。Rh2在与DDP联用抗肿瘤作用中,展现了良好的应用前景。

  Rh2在很多的研究报告中显示出良好的抗肿瘤活性,与其他抗肿瘤药物联用可起到良好的协同作用,但在研究过程中,也发现它与个别细胞毒性药物联用过程中出现拮抗作用,如环磷酰胺(CTX),降低了它的抗肿瘤作用,在将来的研究和应用中需引起重视[8]。

  参考文献

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  4杜勤,王振华,张俊荣.正交设计在何首乌组织培养中的应用[J].中草药,1999,30(7).

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  7赵仁宏,贺圣文,王守训,等.多指标的正交设计及分析方法的合理应用[J].数理医药学杂志,2003,16(5),423-425

  8王嘉怡,卿晨,人参皂苷Rh2与环磷酰胺联用对荷S180小鼠抗肿瘤作用实验研究[J].中国药师,2008,11(8):897-899.

  (2009--07-15收稿2009--08-06修回)

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