李宇红：左右半结直肠对预后和治疗大有影响

　　近20年来，晚期结直肠癌患者的生存显著延长，这主要得益于对疾病认知的深入，药物以及个体化治疗的发展。

　　8月20日，在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上，中山大学肿瘤医院内科李宇红教授指出，精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地看作同一疾病处理，左右半结直肠癌的研究让治疗往个体化进一步迈进。

　　左右半结直肠是否为“两脏器”？

　　随着研究的深入，人们发现了更多左右半结直肠的区别。比如右半结肠起源于中原肠，左半结肠起源于后原肠；右半结肠主要血供为肠系膜上动脉，而左半结肠由肠系膜下动脉功血；功能方面，右半结肠负责利用有效的袋状往返运动吸收消化物中的大部分剩余水分，而左边结肠主要运动特点是蠕动，随着剩余废料向直肠推进变得更加固化，对其起润滑作用；在基因表达方面，成人左右半结肠呈现很大差异。

　　而左右半结直肠癌的症状学差异也十分显著，比如右半结肠癌表现为稀便，而左半为干便；右半结肠癌的肿瘤大块，左半肿瘤则较小；右半肿瘤呈外生隆起，而左半则是浸润型，环周生长；右半结直肠癌易触及腹部包块，少有梗阻、便秘等症状，贫血、疼痛、合并症、埋管受侵等比较常见，而左半则相反；另外，右半结肠癌分期较晚，粘液性、低分化更多见，而左半分期早，仅肝和/或肺转移更多见。

　　此外，左右半结直肠癌生物学特征不同，预后也不同。右半结直肠癌高度突变和MIS，甲基化、BRAF突变、锯齿状通路、炎症或CIMP-H样亚型、MAPK级联通路激活等生物学特征，预后差；而左边结直肠癌的染色体不稳定，HER1和HER2扩增EGF信号传导，Wnt信号传导，隐窝样和混合亚型发生率低，BRAF样者(13%)预后差，无BRAF样者（87%）预后好.

　　目前，结直肠癌分子分型分为CMS1、CMS2、CMS3、CMS4，每种亚型具有不同的分子学特征和通路特性，并表现出不同的临床特征。这4种亚型在不同部位结直肠癌中所占比例各有不同，比如右半结肠癌CMS1和CMS2更常见。

　　如何划分左右半结直肠癌？李宇红指出，目前有三种说法，但根据不同临床研究尚无绝对统一的分界。

　　左右半结直肠对预后和治疗大有影响

　　2014年ACSO基于FIRE研究显示，部位是mCRC预后因素。右半结直肠癌是患者预后不良的因素。但部位是不是靶向药物疗效的预测因素呢？

　　CALGB/SWOG 80405研究显示，在KRAS野生型转移性结直肠癌中，无论用何种靶向治疗方法，左半肠癌的总生存期和无进展生存期明显比右半肠癌更长。而KRAS突变型患者无论是西妥昔单抗还是贝伐单抗治疗，左右半结直肠癌的总生存期和无进展生存期无显著性差别。

　　那么，以上结果能否改变医生对下一个患者的治疗选择？李宇红认为，回顾性分析很少能改变临床决策，因此上述研究结果可能会是选择靶向药物使用顺序的一个参考因素，但并没有否定任何药物的使用价值。

　　自2000年后，Ⅲ/Ⅳ期结直肠癌肿瘤位置未改变。左右半结直肠癌预后均有所改善，肿瘤部位和预后之间的关系随着分期不同而有所改变。比如Ⅳ期右半结直肠癌预后比左半结肠癌更差，而Ⅲ期肿瘤部位和预后存在关联，但“ⅢC＞ⅢB＞ⅢA”，而Ⅱ期不存在这样的关联。

　　李宇红总结说，左右半结直肠癌在发病率、胚胎起源、血供、症状、表现、基因型、免疫、分子通路方面均有不同。而治疗方面，在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或贝伐单抗，有不同的治疗效果。肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一。

　　分子机制如何实现个体化治疗？

　　有研究指出，抗EGFR治疗后，右半原发性结直肠癌的总生存期和无进展生存期更差，大部分效应可能是由已知的预后不良因素（BRAF突变）和其他与抗EGFR疗效相关的生物标记物导致的，CIMP高是抗EGFR治疗、无进展生存期降低的独立因素。

　　李宇红分析说，右半结直肠癌与BRAF突变、高度甲基化（强效调节众多基因表达）、不同的基因表达模式（共识基因亚型CMS1&3）相关。这些潜在的生物学因素可很大程度上解释抗EGFR治疗右半结直肠癌结局的影响，其他相关因素仍需进一步研究。

　　所以，将来分子特征对于患者的人群的划分更加重要，根据分类予以不同的干预措施，最终实现个体化、精准化治疗。“分析生物标本，可以让我们识别更精确的生物标记物来替代肿瘤原发部位，实现个体化治疗。”李宇红说道。（通讯员：朱钦文 吴佳仪）

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