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陈嘉:晚期胃癌治疗的五大新进展

2016-08-2039健康网
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核心提示:目前,中国晚期胃癌治疗面临了众多难题。但替吉奥、胃癌腹膜转移治疗、化疗联合方案的选择、抗血管生成治疗等方面都有了新进展。未来,个体化、多学科、化疗联合阿帕替尼、精确靶点的预测、新型制剂的联合,PD-1/PD-L1联合化疗的研究,将是研究的热点方向。

  数据显示,全球每年新增952000病例,亚洲占了73.5%,而中国就占了47%。我国早期胃癌仅19%,晚期胃癌9%,局部进展期胃癌占了72%,胃癌仍然是中国没有满足临床需求的大病种。

  8月20日,在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上,江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师陈嘉指出,虽然目前治疗水准仍然低下,但近期晚期胃癌的治疗方面仍然取得不少新进展。

陈嘉

  替吉奥改变了胃癌治疗的结果!

  从60年代的氟尿嘧啶,到现在的伊利替康、紫杉醇多西他赛奥沙利铂卡培他滨、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等等,晚期胃癌药物治疗经过了数次变迁。

  陈嘉指出,化疗的应用使晚期胃癌生存期不断延长,尤其替吉奥的应用使得晚期胃癌化疗中位生存突破12个月,改变了胃癌治疗的结果。

  他介绍到,鉴于其他3期临床研究结果,SOX方案与SP方案在治疗晚期胃癌有效性像素。因此,在SOX方案中,增加亚叶酸钙在临床上有可能带来额外获益。而S-1联合亚叶酸钙,可以作为含铂双药方案的替代治疗方案。

  “SOX加CF还有望成为亚洲治疗晚期胃癌新的一线标准,”陈嘉指出,化疗药物仍是晚期胃癌治疗的基石。

  单用化疗 VS 手术+化疗

  REGATTA研究了单一不可治愈因素的晚期胃癌患者中,胃大部分切除术序贯化疗与单用化疗的疗效对比。结果显示,胃大部分切除术+化疗的总生存期,没有比单用化疗有额外获益。

  其中,POST-HOC亚组分析,胃上1/3的近端胃癌患者,切除术序贯化疗较单纯化疗的总生存期更差,主要原因在于接受化疗的周期仅为单纯化疗的一半;胃下1/3的远端病变或不可治愈因素为淋巴结转移的患者,切除术序贯化疗可能获益;治疗对象的手术时机选择与治疗方法同样重要,根据化疗的疗效来选择手术对象更加合理;患者总生存时间可能与化疗周期数相关。

  陈嘉总结说,不可手术的胃癌化疗,和化疗+手术对比,未见优势。

  胃癌腹膜转移治疗有了新进展

  陈嘉指出,胃癌腹膜转移治疗的最佳时机,应该是腹膜转移亚临床阶段。

  1. 术中温热式温热低渗液腹腔灌注+术后早期腹腔化疗。可作为腹膜转移的预防性治疗手段。

  2. 肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗。但并不适合所有患者,年龄过大,其他远处转移者尤其要谨慎。

  3. 术前辅助化疗+系统化疗。S-1可降低腹膜转移风险31%。

  4. 免疫疗法。腹膜的乳斑中免疫细胞比例大,是肿瘤免疫疗法的新靶点。

  有研究指出,胃癌仅伴腹膜转移的患者总生存期为13个月,胃癌伴全身转移的患者总生存期为10个月,术前新辅助治疗可将腹膜转移患者的3年总生存率从0%提高到12%。

  研究初步分析,未显示紫杉醇腹腔化疗+S-1/紫杉醇全身化疗的统计学优势。然而,在灵敏度分析中,将腹水不平衡的情况考虑在内,显示在有腹膜转移的胃癌患者中,腹腔紫杉醇化疗具有临床疗效。

  “将来的方向是白蛋白结合型紫杉醇,”陈嘉指出,腹膜转移腹腔,紫杉醇局部治疗获得初步结果,但需进一步研究。

  不同肿瘤 化疗联合方案有所不同

  自2014年11月获得CFDA批准开始,阿帕替尼受到了肿瘤界的广泛关注。陈嘉指出,目前考虑安全性和依从性,临床上可个体化降低起始剂量。

  体力状态平分ECOG≥2,四线化疗以后,胃部原发癌灶没有切除,骨髓功能储备差,年老体弱或瘦小的女性患者,先从500gm qd开始服药。服用1~2周后,耐受良好者升剂量至750mg,1/2级不良反应者维持500mg,3/4级不良反应者降至250mg。

  陈嘉的临床经验是,每个病人都有不确定的毒副反应,所有病人经过加量过程,均可降低毒性反应,“建议阿帕替尼250mg每天一次,服用7-10天无明显毒性加量至500mg每天一次。”

  另外,临床已证实,中断给药可降低阿帕替尼的毒副反应,同时不减低治疗疗效。对于临床毒副反应较难管理,或年龄偏大、体质较弱的病人,建议阿帕替尼500gm po day 1-5,8-12,15-19,每28天重复和化疗合用。

  陈嘉提醒,如果阿帕替尼剂量调整至250mg后,患者仍不能耐受,则应暂停或终止使用。

  同时,根据不同的肿瘤,联合使用下列化疗药物合并治疗。

  1. 替吉奥40-60mg po bid day 1-5,8-12,15-19,每28天重复。适合于胃癌、非小细胞肺癌、食道癌、肠癌、头颈部鳞癌等。

  2. 盐酸拓扑替康胶囊2mg po day 1,8,15。晚饭与食物同服,每28天重复。适合于卵巢癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等。

  3. 长春瑞滨胶囊40mg po day 1,8,15,每28天重复。适合乳腺癌,非小细胞肺癌等。

  4. 对于4-5线重度治疗的胃癌,有效的治疗药物为脂质体阿霉素25mg/m2,加5%糖水250ml静滴2小时,每3周重复一次。

  抗血管生成治疗崭露头角!

  日本研究者发现,在其建立的洛书APGC移植瘤模型中,分别给予AFP抗体后,APGC组肿瘤生长明显受到抑制,且AFP和血管内皮细胞生长因子水平明显下降,表明AFP本身可上调微血管密度和VEGF的表达,APGC予AFP抗体治疗可能有抗血管生成、抑制转移(肝转移)的作用。

  由于恶性胸水主要来源于,肿瘤致使血液、淋巴液回流受阻,肿瘤细胞刺激胸膜,肿瘤诱导的血管生成这三方面。其中,肿瘤诱导的VEGF过度表达,与肺癌恶性胸水的形成直接相关。

  而VEGF通过诱导内皮开窗、破坏内皮细胞连接、形成细胞间隙等途径,增加血管渗透性,从而促进原发肿瘤细胞和细胞系来源细胞的肿瘤细胞迁移。所以,Aptinib抑制VEGF信号,从而控制胸腔积液形成。这就是抗VEGF单抗治疗浆膜腔积液的作用机制。

  此外,东西方多个大型Ⅲ期临床研究均证实,VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性,Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,同时对VEGFR-1也有一定抑制作用,可阻断下游信号通路传导,精准抑制肿瘤血管。

  而阿帕替尼用于治疗晚期胃癌三线后患者,仍能显著提高疗效,改善QOL,并可与多种化疗方案联合。从前期动物模型及Ⅰ、Ⅱ期临床研究均证明,阿帕替尼对多种实体肿瘤有效,尤其是富血管瘤种效果明显。

  陈嘉指出,联合化疗是抗血管生成的基本原则,而抗血管生成治疗的持续治疗,阿帕替尼口服用药更有优势。

  此外,陈嘉提醒,进展期胃癌已被证实与肿瘤血管生成密不可分,但临床有些病人有效,有些病人疗效不明显。显然,血管生成和一类肿瘤明显相关,临床如何选择治疗模式成为治疗成功的关键。陈嘉分享了抗血管生成治疗的3个临床经验:

  ①根据现有的资料,AFP阳性的胃癌,或晚期胃癌伴有腹水,是临床抗血管生成治疗的合适人群。

  ②血液中游离的VEGFR2及组织中磷酸化的VEGFR2的表达情况,可能可以作为阿帕替尼临床疗效的预测指标。

  ③在使用艾坦的病人中出现明显的血压增高或手足综合征者,可能预示有较好的临床疗效。

  陈嘉指出,抗血管生成在晚期胃癌治疗中崭露头角,阿帕替尼的临床应用改变了中国的临床实践,更多的临床研究正在进行。

  目前,中国晚期胃癌治疗面临了众多难题,比如一线治疗二药还是三药,靶向治疗和新化疗药在一线治疗中的地位,如何治疗特殊类型的胃癌,如何控制胃癌肝转移、胃癌腹膜转移,二三线治疗方案如何选择等等。胃癌仍然是中国没有满足临床需求的大病种,各种研究表明,治疗水准仍然低下。

  未来,个体化、多学科、化疗联合阿帕替尼、精确靶点的预测、新型制剂的联合,PD-1/PD-L1联合化疗的研究,将是研究的热点方向。(通讯员:朱钦文 吴佳仪)

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