陈嘉：晚期胃癌治疗的五大新进展

　　数据显示，全球每年新增952000病例，亚洲占了73.5%，而中国就占了47%。我国早期胃癌仅19%，晚期胃癌9%，局部进展期胃癌占了72%，胃癌仍然是中国没有满足临床需求的大病种。

　　8月20日，在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上，江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师陈嘉指出，虽然目前治疗水准仍然低下，但近期晚期胃癌的治疗方面仍然取得不少新进展。

　　替吉奥改变了胃癌治疗的结果！

　　从60年代的氟尿嘧啶，到现在的伊利替康、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、卡培他滨、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等等，晚期胃癌药物治疗经过了数次变迁。

　　陈嘉指出，化疗的应用使晚期胃癌生存期不断延长，尤其替吉奥的应用使得晚期胃癌化疗中位生存突破12个月，改变了胃癌治疗的结果。

　　他介绍到，鉴于其他3期临床研究结果，SOX方案与SP方案在治疗晚期胃癌有效性像素。因此，在SOX方案中，增加亚叶酸钙在临床上有可能带来额外获益。而S-1联合亚叶酸钙，可以作为含铂双药方案的替代治疗方案。

　　“SOX加CF还有望成为亚洲治疗晚期胃癌新的一线标准，”陈嘉指出，化疗药物仍是晚期胃癌治疗的基石。

　　单用化疗 VS 手术+化疗

　　REGATTA研究了单一不可治愈因素的晚期胃癌患者中，胃大部分切除术序贯化疗与单用化疗的疗效对比。结果显示，胃大部分切除术+化疗的总生存期，没有比单用化疗有额外获益。

　　其中，POST-HOC亚组分析，胃上1/3的近端胃癌患者，切除术序贯化疗较单纯化疗的总生存期更差，主要原因在于接受化疗的周期仅为单纯化疗的一半；胃下1/3的远端病变或不可治愈因素为淋巴结转移的患者，切除术序贯化疗可能获益；治疗对象的手术时机选择与治疗方法同样重要，根据化疗的疗效来选择手术对象更加合理；患者总生存时间可能与化疗周期数相关。

　　陈嘉总结说，不可手术的胃癌化疗，和化疗+手术对比，未见优势。

　　胃癌腹膜转移治疗有了新进展

　　陈嘉指出，胃癌腹膜转移治疗的最佳时机，应该是腹膜转移亚临床阶段。

　　1. 术中温热式温热低渗液腹腔灌注+术后早期腹腔化疗。可作为腹膜转移的预防性治疗手段。

　　2. 肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗。但并不适合所有患者，年龄过大，其他远处转移者尤其要谨慎。

　　3. 术前辅助化疗+系统化疗。S-1可降低腹膜转移风险31%。

　　4. 免疫疗法。腹膜的乳斑中免疫细胞比例大，是肿瘤免疫疗法的新靶点。

　　有研究指出，胃癌仅伴腹膜转移的患者总生存期为13个月，胃癌伴全身转移的患者总生存期为10个月，术前新辅助治疗可将腹膜转移患者的3年总生存率从0%提高到12%。

　　研究初步分析，未显示紫杉醇腹腔化疗+S-1/紫杉醇全身化疗的统计学优势。然而，在灵敏度分析中，将腹水不平衡的情况考虑在内，显示在有腹膜转移的胃癌患者中，腹腔紫杉醇化疗具有临床疗效。

　　“将来的方向是白蛋白结合型紫杉醇，”陈嘉指出，腹膜转移腹腔，紫杉醇局部治疗获得初步结果，但需进一步研究。

　　不同肿瘤 化疗联合方案有所不同

　　自2014年11月获得CFDA批准开始，阿帕替尼受到了肿瘤界的广泛关注。陈嘉指出，目前考虑安全性和依从性，临床上可个体化降低起始剂量。

　　体力状态平分ECOG≥2，四线化疗以后，胃部原发癌灶没有切除，骨髓功能储备差，年老体弱或瘦小的女性患者，先从500gm qd开始服药。服用1~2周后，耐受良好者升剂量至750mg，1/2级不良反应者维持500mg，3/4级不良反应者降至250mg。

　　陈嘉的临床经验是，每个病人都有不确定的毒副反应，所有病人经过加量过程，均可降低毒性反应，“建议阿帕替尼250mg每天一次，服用7-10天无明显毒性加量至500mg每天一次。”

　　另外，临床已证实，中断给药可降低阿帕替尼的毒副反应，同时不减低治疗疗效。对于临床毒副反应较难管理，或年龄偏大、体质较弱的病人，建议阿帕替尼500gm po day 1-5，8-12，15-19，每28天重复和化疗合用。

　　陈嘉提醒，如果阿帕替尼剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止使用。

　　同时，根据不同的肿瘤，联合使用下列化疗药物合并治疗。

　　1. 替吉奥40-60mg po bid day 1-5，8-12，15-19，每28天重复。适合于胃癌、非小细胞肺癌、食道癌、肠癌、头颈部鳞癌等。

　　2. 盐酸拓扑替康胶囊2mg po day 1，8，15。晚饭与食物同服，每28天重复。适合于卵巢癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等。

　　3. 长春瑞滨胶囊40mg po day 1，8，15，每28天重复。适合乳腺癌，非小细胞肺癌等。

　　4. 对于4-5线重度治疗的胃癌，有效的治疗药物为脂质体阿霉素25mg/m2，加5%糖水250ml静滴2小时，每3周重复一次。

　　抗血管生成治疗崭露头角！

　　日本研究者发现，在其建立的洛书APGC移植瘤模型中，分别给予AFP抗体后，APGC组肿瘤生长明显受到抑制，且AFP和血管内皮细胞生长因子水平明显下降，表明AFP本身可上调微血管密度和VEGF的表达，APGC予AFP抗体治疗可能有抗血管生成、抑制转移（肝转移）的作用。

　　由于恶性胸水主要来源于，肿瘤致使血液、淋巴液回流受阻，肿瘤细胞刺激胸膜，肿瘤诱导的血管生成这三方面。其中，肿瘤诱导的VEGF过度表达，与肺癌恶性胸水的形成直接相关。

　　而VEGF通过诱导内皮开窗、破坏内皮细胞连接、形成细胞间隙等途径，增加血管渗透性，从而促进原发肿瘤细胞和细胞系来源细胞的肿瘤细胞迁移。所以，Aptinib抑制VEGF信号，从而控制胸腔积液形成。这就是抗VEGF单抗治疗浆膜腔积液的作用机制。

　　此外，东西方多个大型Ⅲ期临床研究均证实，VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性，Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，同时对VEGFR-1也有一定抑制作用，可阻断下游信号通路传导，精准抑制肿瘤血管。

　　而阿帕替尼用于治疗晚期胃癌三线后患者，仍能显著提高疗效，改善QOL，并可与多种化疗方案联合。从前期动物模型及Ⅰ、Ⅱ期临床研究均证明，阿帕替尼对多种实体肿瘤有效，尤其是富血管瘤种效果明显。

　　陈嘉指出，联合化疗是抗血管生成的基本原则，而抗血管生成治疗的持续治疗，阿帕替尼口服用药更有优势。

　　此外，陈嘉提醒，进展期胃癌已被证实与肿瘤血管生成密不可分，但临床有些病人有效，有些病人疗效不明显。显然，血管生成和一类肿瘤明显相关，临床如何选择治疗模式成为治疗成功的关键。陈嘉分享了抗血管生成治疗的3个临床经验：

　　①根据现有的资料，AFP阳性的胃癌，或晚期胃癌伴有腹水，是临床抗血管生成治疗的合适人群。

　　②血液中游离的VEGFR2及组织中磷酸化的VEGFR2的表达情况，可能可以作为阿帕替尼临床疗效的预测指标。

　　③在使用艾坦的病人中出现明显的血压增高或手足综合征者，可能预示有较好的临床疗效。

　　陈嘉指出，抗血管生成在晚期胃癌治疗中崭露头角，阿帕替尼的临床应用改变了中国的临床实践，更多的临床研究正在进行。

　　目前，中国晚期胃癌治疗面临了众多难题，比如一线治疗二药还是三药，靶向治疗和新化疗药在一线治疗中的地位，如何治疗特殊类型的胃癌，如何控制胃癌肝转移、胃癌腹膜转移，二三线治疗方案如何选择等等。胃癌仍然是中国没有满足临床需求的大病种，各种研究表明，治疗水准仍然低下。

　　未来，个体化、多学科、化疗联合阿帕替尼、精确靶点的预测、新型制剂的联合，PD-1/PD-L1联合化疗的研究，将是研究的热点方向。（通讯员：朱钦文 吴佳仪）

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