（文章来源：医脉通公众号）

2018年10月19日至10月23日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑隆重举行。今年ESMO，肿瘤免疫治疗研究同样火热，而PD-L1抑制剂Durvalumab也在会上大放异彩，两项非小细胞肺癌（NSCLC）的研究以口头报告的形式得以展示，另外还有两项膀胱癌（UC）的探索性研究被收录为大会壁报。以下是这几项研究的详细内容，以飨读者。

与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等为代表的免疫治疗药物在抗肿瘤治疗中取得的成绩已成为医学史上里程碑式的事件。

【肺癌篇】

Durvalumab是一种靶向PD-L1的人源IgG1单克隆抗体，有良好的抗肿瘤活性。2017年ESMO上发布的PACIFIC研究中期结果显示，III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受 Durvalumab巩固治疗较对照组相比可明显改善PFS。根据该结果，美国FDA于2018年2月批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除非小细胞肺癌患者，以降低患者出现疾病进展或死亡的风险。2018年9月世界肺癌大会（WCLC）PACIFIC研究首次公布的总生存期数据证实，Durvalumab组OS也明显优于对照组。

一、PACIFIC亚组：生存获益无论放化疗方案及放疗至随机时间

PACIFIC研究是探索免疫检查点抑制剂用于Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化疗后巩固治疗的大型随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床研究。主要终点为无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR）和死亡或远处转移时间（TTDM）、第二次进展时间、安全性以及患者报告的临床结局（PROs）。

今年9月召开的WCLC上，PACIFIC研究首次公布了总生存期数据。结果表明Durvalumab组的OS明显优于对照组，研究结果也在《新英格兰医学杂志》上同步发表。刚刚落幕的10月ESMO年会上，PACIFIC研究针对放疗完成后到随机入组的时间、化疗类型、放疗剂量等进行了进一步的亚组分析。

PACIFIC研究结果显示，在中位随访时间为25.2个月时（范围0.2-43.1），Durvalumab组中位PFS为17.2个月，安慰剂组为5.6个月（HR，0.52;95％CI，0.42-0.65）。

总生存方面，与安慰剂相比Durvalumab组的OS也有显著延长：Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月（HR， 0.68; 99.73％CI， 0.47-0.997）。

（图示ESMO大会资料展示的 PFS为2017年《新英格兰医学杂志》发表结果，2018年该杂志将Durvalumab PFS数据更新为17.2个月）

ESMO大会报道的亚组分析显示，无论化疗类型、放疗剂量或放疗后至随机化的时间如何， Durvalumab组PFS和OS均一致性获益。另外，该方案也显著改善了次要研究终点指标。无论放疗到随机化的的时间如何，Durvalumab组患者的ORR、TTDM等均获改善。

因此，PACIFIC研究数据支持III期不可切除的NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab治疗可作为新的标准治疗方案。

二、ARCTIC研究：Durvalumab 联合Tremelimumab及Durvalumab单药治疗数据公布

ARCTIC研究展示了Durvalumab和Tremelimumab在NSCLC后线治疗的相关数据。ARCTIC研究是一项多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估Durvalumab单药治疗PD-L1表达≥25%NSCLC患者相较于标准治疗（SoC）（子研究A），以及Durvalumab和Tremelimumab（CTLA-4单抗）联合治疗、两种药物单药治疗PD-L1表达<25%NSCLC相比SoC的有效性和安全性（子研究B）。

结果显示，子研究A中， Durvalumab组及SoC 组的中位OS分别为11.7和6.8个月（HR， 0.63; 95% CI， 0.42-0.93）。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月（HR， 0.71;95% CI， 0.49-1.04）。ORR方面，Durvalumab组和Soc组分别为35.5%和12.5%。

在子研究B中， Durvalumab 联合Tremelimumab组及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月（HR， 0.80; 95% CI， 0.61-1.05）。中位PFS分别为3.5个月（HR， 0.77;95% CI， 0.59-1.01）。ORR分别为14.9%和6.8%。

安全性方面，在子研究A中，Durvalumab组及SoC 组的3级及以上不良事件的发生率分别为45.2%和66.7%；子研究B中，Durvalumab联合Tremelimumab组及SoC 组的3级及以上不良事件的发生率分别为46.8%和54.5%。

综上所述，在三线及以上的晚期NSCLC治疗中，与 SoC相比 Durvalumab单药治疗可以为PD-L1表达≥25%患者带来显著OS获益。Durvalumab联合Tremelimumab治疗在PD-L1表达<25%患者中对比SoC，观察到了OS和PFS的获益趋势，尚待进一步的研究探索。Durvalumab联合Tremelimumab，Durvalumab单药的不良反应发生率与既往报道类似，均可以耐受。

【膀胱癌篇】

三、间接对比分析：Durvalumab用于铂基础治疗失败后晚期尿路上皮癌（UC）/膀胱癌疗效优于二线化疗方案

2017年5月，FDA基于Ⅰ/Ⅱ期临床研究1108研究批准Durvalumab用于铂基础化疗失败后局部晚期或转移性UC的治疗。这是一项单臂研究，由于缺乏直接对照，来自于真实世界数据库的证据或可通过对患者基线特征进行配对后实现对新药的比较分析。研究者采用的是一个电子病历数据库即Flatiron肿瘤数据库，采用MAIC （Match-adjusted indirect comparisons）间接比较法评估Durvalumab与二线化疗的OS差异，该项研究结果被今年ESMO大会收录为壁报。对可配对的各158例接受Durvalumab和二线化疗的患者的数据校正后分析比较发现，Durvalumab相较二线化疗OS有明显改善，分别为11.2和8.9个月（P=<0.001）。在PD-L1高表达的患者中（PD-L1高表达定义为肿瘤细胞或免疫细胞上的PD-L1表达≥25%），这一差异更加明显，Durvalumab和二线化疗的OS分别为19.9和7.84个月（P=<0.001）。

该比较分析提供了Durvalumab与化疗的比较性疗效的初步证据，期待未来随机分层试验进一步验证。

四、膀胱癌探索性研究：肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1表达≥25%是Durvalumab治疗疗效预测指标

PD-1/PD-L1免疫疗法治疗晚期膀胱癌的疗效已被多个临床试验逐一证实，但PD-L1表达水平的不同检测方法/评分算法的预测准确性仍需进一步证实。今年ESMO大会壁报收录了一项相关研究，该研究运用了4种不同的检测平台，即VENTANA SP263、VENTANA SP142、PD-L1 IHC pharmDx 28-8 和PD-L1 IHC pharmDx22C3检测了335例膀胱癌样本组织的PD-L1表达水平，并定义相应的临界值：肿瘤细胞（TC）/免疫细胞（IC）≥25%、PD-L1阳性IC区域≥5%、TC≥1%或CPS（综合阳性评分）≥10。研究结果表明不同的检测方法与算法所定义的PD-L1高表达人群有所不同，其中VENTANA PD-L1 SP263 和 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 的一致性较好（≥85%）。

这一研究还进一步探讨了最具预测价值的算法及PD-L1表达临界值。运用SP263 平台检测188例来自1108研究的膀胱癌样本的PD-L1表达水平，并探讨PD-L1表达水平与疗效的关系。研究结果发现，基于IC≥5%的算法，能从PD-L1高表达组中观察到ORR，但仅11.2%的患者的PD-L1表达水平是基于这一算法定义；另外，基于TC/IC≥25%的算法，PD-L1低表达组中观察到了中位OS和ORR。因此，在膀胱癌治疗中，TC/IC≥25%的算法可筛选出获得临床结果（ORR和OS）的患者。

【小结】

如今，肿瘤免疫治疗的研究进行得如火如荼，竞争激烈，可谓“时不我待，只争朝夕”。相比传统的治疗手段，免疫治疗仍有很多未知之处，只有不断尝试各种可能，深入开展研究，才能探寻和接近真理。关于Durvalumab的探索从未止步，未来也将继续向前。