梁爱斌：CAR-T疗法面临的挑战与创新

每一年，美国女孩艾米莉·怀特海德都会举着一个小牌子，拍一张照片向全世界宣告自己又跨过了新的一年。

2022年，她手上的小牌子上变成了：10 years cancer free（无癌生存10年）。曾为急性淋巴性白血病患者的她，因接受CAR-T治疗而彻底治愈，也让世人第一次将目光放在了“神奇”的CAR-T细胞治疗技术上。

2016年后，中国CAR-T临床研究的数量已经超过了美国，尽管CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上具有显著的疗效，为部分复发或难治性血液肿瘤患者带来了新的希望，但CAR-T疗法作为一个新兴领域，目前尚存在一些局限性。

同济大学附属同济医院梁爱斌教授在中国抗癌协会主办的2022中国肿瘤学大会（CCO）上介绍了目前CAR-T疗法面临的挑战以及他的团队针对挑战做出多种方式的创新治疗。

图片来源：2022中国肿瘤学大会主办方

“强效”的CAR-T疗法也有不足

CAR-T疗法从问世起就和“强效”这个关键词紧紧绑在了一起。

那什么是CAR-T 细胞治疗技术？它其实主要是通过提取患者自身体内的T细胞，在体外利用基因编辑技术，将CAR基因片段导入T细胞基因组，使其长期表达能够特异性识别肿瘤相关抗原(如CD19、CD20和CEA等)的CAR分子，再将CAR-T细胞扩增至治疗所需剂量，最后回输至患者体内发挥特异性杀伤肿瘤细胞的作用。

更为简单的理解，它是一种免疫疗法，就是增加体内免疫细胞的杀伤力，免疫细胞装上定向导弹，直接瞄准肿瘤细胞，精准击杀。

“CAR-T疗法强效是不争的事实，但从远期疗效来观测，会发现CAR-T疗法依然存在耐药与复发的问题。”梁爱斌教授表示，近20%-40%的非霍奇金淋巴瘤患者对CD19-CAR-T疗法无应答，30%-60%的血液肿瘤患者在CAR-T疗法后1年内出现复发/再进展。

“第二个临床问题是，CAR-T疗法的可及性不足，患者使用CAR-T疗法的比例还是偏低。”梁爱斌教授介绍，导致这样的局面主要是因为传统的CAR-T制备时间需要2-3周，25%-40%患者不能等待这么“漫长”的制备时间而失去CAR-T细胞的治疗机会；各种近远期的治疗不良反应严重限制了患者CAR-T使用；阿基仑赛和倍诺达相继于2021年6月和10月在国内上市，价格昂贵，高达120万以上。

通用型的CAR-T是免疫治疗的趋势

梁爱斌教授介绍，对于CAR-T治疗后出现耐药/复发的患者，应首先关注耐药/复发机制。

目前研究发现，主要有几点原因：

第一种是与CAR-T细胞自身有关，CAR-T细胞的T细胞表型、T细胞亚型比例或扩增能力存在差异，从而导致其疗效存在差异。

第二种与患者临床因素相关，例如既往治疗线数较多、肿瘤负荷较高（尤其是大包块）以及不同淋巴瘤亚型，均可影响CAR-T细胞疗效。

第三种与肿瘤细胞本身相关，比如部分肿瘤细胞在治疗期间会丢失靶抗原，从而发生抗原阴性复发。

第四种与肿瘤微环境（TME）相关，TME中包含有大量免疫细胞，例如骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）等，其结构十分复杂，TME中的细胞和非细胞成分可参与调控许多肿瘤相关信号通路。尽管CAR-T细胞可在患者体内扩增效果较好，但某些特殊的TME可导致CAR-T疗效变差。

“针对这些机制，目前我们也制定了应对策略。”梁爱斌教授表示，首先可实行多靶点治疗，目前开展的新型抗CD20/CD19 双特异性CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤获得了非常好的疗效，达到了85.4%的临床缓解，比目前单靶点CAR-T治疗提高了30%的疗效，同时它们的毒副反应是可控的。

其次，研究团队发现CD70所为CAR的新靶点，CAR19治疗失败后的病人可获得了较好疗效。

另外还用基因编辑的方法，制备了“第四代”的CAR-T，PD-1/CD28嵌合开关受体。复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在CD19治疗后病情进展，之后可接受CD19-PD-1/CD28-CAR-T作为挽救措施。

“我们合作的团队还通过研究发现，低剂量DAC通过重编程增效CAR-T记忆/细胞毒性，达到30-100倍，目前在动物模型上已经得到证实。此外，还使用CRIAPR筛选确定耐CAR-T细胞裂解的关键基因，因此我们一起合作设计了以NOXA表达知道的西达本胺桥接干预治疗，复发/难治的血液肿瘤病患者。”梁爱斌教授说，基于上述系列的研究，尤其是在表观免疫治疗的策略，得到了全球同道的称赞。

CAR-T即时治疗和CAR-NK研发

针对CAR-T疗法，耗时长、费用高，毒副反应大的问题，梁爱斌教授表示，目前团队选用非病毒载体“睡美人”转座子系统快速制备CAR-T细胞，单采至输注时间减少为6天，在早期的临床试验当中，淋巴瘤患者得到了非常好的缓解。

此外，利用通过CRISPER-Cas9的非病毒、基因特异性整合CAR-T疗法，针对价格昂贵，用时长的问题，通用型的CAR-T是一个解决方法。“今年我们合作团队进行了靶向CD7+T细胞肿瘤的通用型CAR-T疗法实验研究，此外也在进行CAR-INK研究，我们用HLA半相合CAR19-NK治疗r/r B-NHL临床研究，正在招募患者中。”梁爱斌教授说。

梁爱斌教授认为，CAR-T疗法全程管理，势在必行，也因此建立了基于疾病特征和危险分层的多学科CAR-T诊疗体系。“首先提出了CAR-T治疗淋巴瘤CRS新模型及全程管理共识，研发新型CAR-T，提出CAR-T治疗后复发的挽救策略，建立了CAR-T伴随检测平台，来进行全程管理的监测和指导临床管理的干预和治疗。”

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