Nat Med：新研究预测哪些血癌患者可能受益于CAR-T细胞疗法

-在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出许多人设想的改善某些血癌治疗的一举两得的方法，实施起来可能比之前预期的更具挑战性。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies： a phase 1 trial”。论文通讯作者为斯坦福大学医学院儿科教授Crystal Mackall博士和斯坦福大学医学院医学教授、骨髓移植与细胞治疗主任David Miklos博士。论文第一作者为斯坦福大学医学院血液学研究员Jay Spiegel博士、斯坦福大学癌症细胞治疗中心工艺开发与制造副主任Shabnum Patel博士和斯坦福大学医学院医学助理教授Lori Muffly博士。

这种治疗方法称为CAR-T细胞疗法：提取患者自身的T细胞，使之基因改造，这样它们能够识别癌细胞表面上表达的CD19，从而寻找和攻击癌症。它已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗几种类型的血癌。尽管这种治疗最初往往是成功的，但超过一半的患者最终会复发。

这些作者研究了同时靶向CD19和CD22这两种分子是否会使癌细胞更难以逃避治疗。但他们发现很难设计出对每种靶标都同样有效的CAR-T细胞。

Mackall博士说，“这就是进行仔细临床试验的重要性。在某些方面，我们又回到了原点。但我们已经学到了很多关于如何克服这些挑战以及哪些患者最有可能从CAR-T细胞治疗中获益的知识。”

特别是，这些作者发现，癌细胞表面上的靶分子密度与患者对CAR-T细胞治疗反应良好的可能性之间存在着关联。他们还设计了一种方法，在将经过基因改造的CAR-T细胞用于患者之前评估其功能。

Miklos博士说，“到目前为止，还不可能预测哪些患者的疾病会恶化，哪些患者的疾病不会恶化。这是一个重要的临床步骤。”

靶向CD19的CAR-T细胞疗法于2017年首次被FDA批准用于治疗患有一种称为急性淋巴细胞白血病（CLL）的血癌的儿童和年轻成年人患者。从那之后，它也被批准用于治疗患有其他血癌的成年患者，包括多发性骨髓瘤和几种类型的淋巴瘤。对于许多患者来说，这是变革性的，能迅速改善病情，甚至治愈。但是，在接受治疗的患者中，大约有一半的人病情恶化。

对白血病患者的研究已表明，癌细胞通过降低其表面的CD19密度而占了上风，使得经过基因改造的T细胞更难识别它们。虽然还不清楚淋巴瘤患者的情况是否也是如此，但许多科学家们推测，靶向两个或更多的癌症相关分子---比如CD19和CD22或CD20，或所有这三种分子---可能会使癌细胞更难以逃避治疗。

Miklos、Mackall和他们的同事们检查了已接受仅靶向CD19的标准CAR-T细胞治疗的44名大B细胞淋巴瘤患者。在这44人中，目前的标准临床测试判断39人（89%）在治疗前的癌细胞表面上表达了明显的CD19水平而被认为是CD19阳性。这些大B细胞淋巴瘤患者中约有一半在CAR-T细胞治疗后出现了疾病恶化。在这些复发的患者中，60%最初是CD19阳性的患者在复发时已转化为CD19阴性或CD19低水平，表明这些淋巴瘤细胞以白血病细胞的方式逃避治疗。

在进一步调查中，这些作者利用斯坦福大学开发的一种叫做流式细胞仪的技术对单个癌细胞表面上的CD19分子数量进行定量，发现后来复发的患者和治疗成功的患者之间存在明显的治疗前区别。他们发现，每个癌细胞表面上有超过约3000个CD19分子的患者更有可能对CAR-T细胞治疗作出良好反应，而那些CD19分子较少的患者在看似成功的治疗后更有可能复发。

Miklos说，“使用这种新方法来评估临床样本中靶分子的密度将使我们能够提供更加个性化的疗法，并增加一些患者受益的可能性。”

这些作者还测试了靶向两种癌症相关分子的CAR-T细胞疗法的有效性。他们设计并制造出同时靶向CD19和CD22的CAR-T细胞，即所谓的双特异性CAR-T细胞，并在一项针对38名患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）或大B淋巴瘤的成年患者的临床试验中测试了其有效性。

这种靶向CD19和CD22的CAR-T细胞疗法耐受性良好，与目前可用的商业CAR-T细胞疗法相比显示出类似的临床效果。但是，与目前的标准CAR-T细胞疗法一样，相当一部分患者复发了。所有17名B-ALL患者最初对治疗都有完全或部分反应，其中10人最终复发。尽管21名大B淋巴瘤患者中有13人最初经历了完全或部分反应，但有8人最终复发了。

Miklos说，“在这些病情恶化的患者中，许多人经历了CD19的下调，但没有CD22的下调。由于癌细胞表面的CD19减少，这种双特异性CAR-T细胞疗法再次失败了。”

这些结果表明，这种双特异性CAR-T细胞优先识别CD19，而不是提供这些作者所希望的双重打击。事实上，在实验室培养皿中对这些细胞的测试表明，它们在对CD19作出反应时分泌的免疫信号分子（称为细胞因子）比在有CD22的情况下分泌的多。

尽管结果如此，Mackall、Miklos和他们的同事们并没有放弃识别一种以上靶分子的CAR-T细胞。Mackall说，“了解事情失败的原因真的很重要。取得突破性进展是很好的，这项临床试验中30%的患者看起来被治愈了。但是其他70%的人呢？他们为什么会失败？如今我们知道，这些失败中约有三分之二是由于癌细胞能够调节其细胞表面上的抗原或靶分子的水平。我们知道，测试这些细胞产生细胞因子的能力可能表明哪些CAR-T细胞可能对消除血癌最有效。”

这些作者将继续研究如何构建与每种靶分子的结合强度相同的双特异性CAR-T细胞。Mackall说，“我们正试图制造一种更好的捕获神器。没有一种靶标是完美的。大多数患者的癌细胞表面上不会同时有CD19、CD22和CD20。但是，他们中的大多数会有至少两种。我相信，在未来我们可以问，‘这名患者的肿瘤是什么样子的？’，然后为每个人量身定制我们的方法。因为只有这么多机会来为该患者做正确的治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jay Y. Spiegel et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies： a phase 1 trial. Nature Medicine， 2021， doi：10.1038/s41591-021-01436-0.

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