晚期非小细胞肺癌一线免疫方案大爆发：单药、联合、双免各显其能丨金陵肺癌专家带你看2021ASCO

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“金陵肺癌专家团带你看2021 ASCO”邀请南京大学医学院附属金陵医院的专家团队，从不同角度对肺癌重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。在此，东部战区总医院吕镗锋教授、张方教授，为大家带来“晚期非小细胞肺癌一线免疫方案大爆发，单药、联合、双免各显其能”的分享，“医学界”择其要点，以飨读者。

在今年的ASCO大会上，免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究，分别是尼达尼布＋多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者（摘要号：9033）、帕博利珠单抗（K药）＋二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药（摘要号：9073）和卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）（摘要号：e21051）。那么，晚期肺癌一线免疫治疗有哪些新进展？

Abstract 9000：Checkmate9LA 2年数据更新

在2021年的ASCO大会上，涉及到晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗方案的研究包括Abstract 9000、Abstract 9001、Abstract 9016、Abstract 9034、Abstract 9060、Abstract 9085、Abstract e21072、Abstract 9038、Abstract 9091、Abstract 9085、Abstract 9059、Abstract 9102。那么，这些研究代表了晚期NSCLC一线治疗的哪些探索方向呢？且看接下来的盘点。

在既往所发表的CheckMate 9LA 的Ⅲ期随机对照研究的结果中，对于无EGFR、ALK基因突变的转移性NSCLC中，一线使用纳武利尤单抗（NIVO）＋伊匹木单抗（IPI）联合2个周期的化疗相比标准的4个周期的化疗，显著提高了患者的总生存（OS）、无进展生存期（PFS）以及客观缓解率（ORR）。在此，主要对该研究进行了2年随访之后的疗效和安全性数据予以更新，观察患者是否能够持久获益，并且对由于使用纳武利尤单抗＋伊匹木单抗＋化疗出现治疗不良反应而导致研究中断患者的事后疗效予以分析。

1.所有随机人群的2年中位OS更新：NIVO+IPI+化疗组更优，脑转移患者可用

在2年的随访时间中，NIVO+IPI+化疗组和化疗组的中位OS分别为15.8个月和11.0个月，P=0.72（0.61-0.86），两组1年的OS率分别为63%vs47%，2年的OS率分别为38%和26%。在2年随访时间之后，患者的中位OS时间相比中期分析时候更长。

在亚组分析中显示脑转移患者的OS获益趋势明显，提示NIVO+IPI+化疗一线治疗方案对于脑转移患者可行。此外，吸烟的患者相比不吸烟的患者更能从NIVO+IPI+化疗方案中获益。

2.2年随访后的PFS、ORR和DOR：NIVO+IPI+化疗组更高、更长

在2年的随访时间中，NIVO+IPI+化疗组和化疗组的中位PFS分别是6.7个月和5.3个月［风险比（HR）为0.67（0.56-0.79）］，1年和2年的PFS率分别为33% vs 19%和20% vs 8%；两组的ORR分别为38.0%（137例）vs 25.4%（91例），两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为13.0个月vs 5.6个月，1年和2年持续出现治疗反应的患者比例分别为52% vs 24%和34% vs 12%。

3.探索性研究结果：不同PD-L1表达情况患者的有效性不同

研究结果如图所示，提示在临床治疗之前需要进行PD-L1的检测。

4.安全性结果：NIVO+IPI+化疗组治疗相关不良反应发生率更高，但是停药比例不高

在2年的随访时间之后，任何级别以及≥3级不良反应，NIVO+IPI+化疗组和化疗组分别为92例vs 88例和48例vs 38例。两组因治疗相关不良反应导致的停药患者数，在任何级别以及≥3级不良反应中分别为17例vs 6例和14例vs 3例。NIVO+IPI+化疗组的治疗不良反应主要出现在前两个疗程。

5.因NIVO+IPI+化疗组不良反应而停药患者的疗效结果

在事后分析中，此类患者的中位OS为27.5个月，2年OS率为54%，ORR为51%（31例），在治疗中断后的中位DoR为14.5个月，1年后维持治疗反应的患者比例为56%。表明虽然治疗中断，但是，NIVO+IPI+化疗的治疗方案能让患者持续获益。

总之，研究结果显示，即使是在2年的随访时间之后，NIVO+IPI+化疗的治疗方案相比单纯化疗，在生存获益和疗效获益上均更优，而且能让患者持续获益。该方案或可成为晚期NSCLC一线治疗的选择。

Abstract 9001：化免联合vs免疫单药一线治疗PD-L1 1%～49%晚期NSCLC，孰优孰劣？

一直以来，对于无驱动基因突变的晚期／转移性的NSCLC，在进行分子和PD-L1免疫组化检测后显示PD-L1表达为 1%～49%的患者，究竟选择免疫联合化疗还是单纯免疫治疗颇存争议。因此，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的Oladimeji Akinboro教授团队设计了该研究。

从FDA已经批准的用于无驱动基因突变且PD-L1表达为 1%～49%的晚期／转移性NSCLC的化疗联合免疫和单纯免疫的随机对照研究中汇集数据。通过对研究方案进行筛选，最终化疗联合免疫组为639例患者，单纯免疫组为529例患者。

1.PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者的OS和PFS结果：化疗联合免疫组更高

对于PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者，化疗联合免疫和单纯免疫治疗，患者的中位OS分别为21.4个月和14.5个月，HR（95%CI）为0.68（0.52，0.90）。PFS结果亦是如此，两组的中位PFS为7.7个月vs 4.2个月，HR（95%CI）为0.60（0.48，0.76）。

2.PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者的OS亚组分析结果

对于PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者，OS亚组分析结果显示，对于75岁以上人群，并不太能从化疗联合免疫中得到OS获益。此外，ECOG评分为1的患者相比评分为0的患者更具获益趋势。

3.PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者的PFS亚组分析结果

对于PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者，PFS亚组分析结果显示，不吸烟人群更能从化疗联合免疫中得到PFS获益，此外，75岁以上患者亦难从化疗联合免疫中得到PFS获益。

总之，这是一个回顾性的临床研究，存在一定的偏倚，亦未对安全性结果进行分析。不过，对于年龄在65～74岁之前，ECOG评分为1的PD-L1表达为 1%～49%NSCLC患者，更能从免疫联合化疗的方案中得到OS、PFS获益，但是并不能认为对于75岁以上人群，使用免疫联合化疗相比单纯免疫治疗疗效更差。

Abstract 9016：Checkmate227 4年生存率再次更新数据

Checkmate227研究入组的为未经系统治疗亦无驱动基因突变的晚期／复发的NSCLC，对于合并脑转移的患者，亦未对脑转移进行治疗。患者根据PD-L1的表达情况，划分为PD-L1≥1%（1189例）和PD-L1<1%（550例）两组，再将两组患者按照1：1：1的比例随机分入NIVO+IPI、化疗和NIVO组。

1.总生存数据：PD-L1≥1%人群的腺癌患者、PD-L1≥50%的总体患者以及PD-L1<1%人群的鳞癌患者的OS获益更明显

在非鳞NSCLC患者中，NIVO+IPI组的OS获益更大［NIVO+IPI vs化疗HR（95%CI）0.81（0.67-0.99）］。在PD-L1≥50% 的人群汇总，NIVO+IPI组相比而言，总体获益更为明显，NIVO+IPI组、NIVO组、化疗组3年和4年的OS率为43% vs 36% vs 26%和37% vs 26% vs 20%［NIVO+IPI vs 化疗HR为0.66（0.52-0.84）。在PD-L1<1%人群中，鳞癌患者使用NIVO+IPI的OS获益更大［NIVO+IPI vs化疗HR（95%CI）0.53（0.34-0.84）］。

1.DoR时间：PD-L1≥50% 的人群使用NIVO+IPI治疗最长

对于DoR而言，PD-L1≥1%、PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群，使用NIVO+IPI治疗后的中位DoR时间分别为23.2个月（95%CI：15.5-33.9）、31.8个月（95%CI：20.7-51.2）和18.0个月（95%CI：12.4-33.2）。

2.因NIVO+IPI毒副反应中断治疗患者的疗效结果

事后分析中显示，PD-L1≥1%的人群中有66例患者（17%）因NIVO+IPI的毒副反应而导致治疗中断，而此类人群3年和4年的OS率均高于所有使用NIVO+IPI的随机化人群，分别为48%vs33%和44%vs29%，中位OS为30.6个月，ORR为53%（35例），中断治疗的中位DoR位52.6个月，而在中断治疗之后具备治疗反应超过3年的患者为53％。

总之，此次Checkmate227研究4年OS结果的更新，为晚期NSCLC一线治疗使用NIVO+IPI再添力证，在PD-L1≥1%和PD-L1<1%的人群中使用NIVO+IPI vs化疗患者的4年OS率分别为29%vs18%和24%vs10%，而且，在PD-L1≥1%的人群中，即使NIVO+IPI的治疗中断，仍然有半数左右的患者具备超过3年的治疗反应。

壁报Abstract 9034＋Abstract 9060+ Abstract 9085： 汇总小结

Abstract 9034显示阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋化疗（卡铂＋培美曲赛）治疗非鳞NSCLC的ORR为35.71%，1年PFS和OS分别为55.27%和82.90%，不过3例患者出现死亡，在临床使用该方案时应该慎重；

Abstract 9060显示PD-1/CTLA-4双抗＋化疗一线治疗NSCLC，中位PFS达到5.9个月（95%CI：5.3;8.7），中位OS尚未达到，12个月和15个月的OS率均为74.9%，ORR超过50%，疾病控制率（DCR）为87.7%，该方案对于PD-L1≥1%和鳞癌患者疗效更为突出；

Abstract 9085显示Cemiplimab单药一线治疗NSCLC，控脑效果可观，使用Cemiplimab单药治疗的脑转移患者，中位OS为18.7个月，中位PFS为10.4个月，ORR为41.2%。特别是对于PD-L1≥50%且基线脑转移状态稳定的患者，Cemiplimab单药更为明显。

Abstract e21072研究：Penpulimab联合安罗替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC

这是来自国内的上海胸科医院韩宝惠教授团队的研究，Penpulimab是直接针对PD-1的人源的IgG1单克隆抗体，其特异之处在于可消除受体Fc片段介导的ADCC或CDC效应，具有抗原-抗体的结合-解离速率慢、受体占用率高的特点，而安罗替尼作为多靶点的TKI抑制剂，在ALTER0303的Ⅲ期研究中显示可以显著延长晚期NSCLC的总生存，那么，两者联合究竟如何呢，这就是本研究的议题。

截至2021年1月13日，研究一共纳入了26例无驱动基因突变的IIIB/IIIC/IV的非鳞NSCLC患者，予以Penpulimab（200mg Q3W）联合安罗替尼（12mg QD）治疗，中位治疗持续时间为3.5个月。研究结果显示最终21例患者至少有1处可评估的肿瘤病灶，ORR为57.1%，DCR为90.5%，中位PFS尚未达到，11例出现治疗反应的患者具备持续的疗效。在安全性方面，在53.8%的患者中出现治疗相关不良反应（TRAEs），总体可控。

总之，对于局部晚期／转移性NSCLC，在一线治疗采用Penpulimab联合安罗替尼，具备明确的疗效且安全可控，或可为局部晚期／转移性NSCLC提供去化疗的解决方案。

Abstract 9038： KEYNOTE598研究－对于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者使用帕博利珠单抗（pembro）＋IPI与pembro＋安慰剂的患者生活质量对比性研究

在KEYNOTE598的Ⅲ期研究中，对于无驱动基因突变的PD-L1 TPS≥50%的未经治疗的转移性NSCLC患者，pembro＋IPI相比pembro＋安慰剂并不能延长患者的OS和PFS，而且，不良反应的发生率更高。在此，主要对该研究中的患者汇报的结果（PRO）予以报道。

研究结果显示，截至2020年9月1日，对于KEYNOTE598研究中的PRO部分，pembro＋IPI和pembro＋安慰剂分别入组了280例患者。结果显示，两组随访期间的平均QLQ-C30 全球健康状态／生活质量（GHS/QoL）分数相似，而且，两组从基线到第18周的最小二乘（LS）平均值（95%CI）GHS/QoL 均有改善［pembro＋IPI：3.7（0.9-6.5）；pembro＋安慰剂：4.1（1.4-6.9）］，组间无显著差异。咳嗽、胸痛、呼吸困难的中位消除时间（TTD），在pembro＋IPI尚未达到，而pembro＋安慰剂为20.0个月。

总之，对于无驱动基因突变的PD-L1 TPS≥50%的未经治疗的转移性NSCLC患者，pembro＋IPI和pembro＋安慰剂的治疗方案，所带来的健康相关QoL和TTD并不存在显著差异。

Abstract 9091： 对于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者一线使用帕博利珠单抗的真实世界的研究：法国双视的多中心研究－ESCKEYP研究

该研究旨在明确对于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者，在真实世界一线使用pembro的疗效结果。

结果显示，研究一共纳入了33个中心的845例患者，截至2020年12月31日，对于可评估的783例患者而言，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展的患者比例分别为4.7%、42.6%、24.1%和28.6%，588例（69.6%）的患者中断了pembro的治疗，390例（66.4%）出现了首次的疾病进展，其中320例患者（82.1%）接受了二线治疗，主要为含铂化疗（90.6%）。在经历了中位25.8个月的随访之后，中位PFS和中位OS分别为8.2个月和22.6个月，6、12、18个月的生存率为76.8%、64.8%和54.3%。48%的患者出现了835例次不良反应。

总之，尽管患者的筛选并非那么严格，但是pembro作为单药在患者肿瘤缩小、PFS、OS上与之前关键的临床试验相似。

Abstract 9085： 对于驱动基因突变的NSCLC患者采用化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的探索－来自加利福利亚大学肺癌的回顾性研究

加利福利亚大学的研究者，回顾了具备驱动基因突变的NSCLC患者，采取化疗和化疗＋免疫检查点抑制剂治疗的研究结果，并予分析。

结果显示，研究一共纳入了125例患者，采用化疗和化疗＋免疫检查点抑制剂治疗的分别为70例和55例，两组中位PFS分别为225天和219天（HR 1.07， P＝0.72574），中位OS分别为555天和553天（HR 0.80， P＝0.38655）。各组中，仅有KRAS突变组和现在／既往吸烟患者的化疗＋免疫检查点抑制剂治疗的中位PFS在数值上长于化疗组。

总之，对于驱动基因阳性的NSCLC，采用免疫检查点抑制剂＋化疗相比化疗，在总体人群中并不能带来生存获益。

Abstract 9059：对于 PD-L1 ≥50%的合并脑转移的晚期NSCLC患者采用Cemiplimab作为一线治疗的探索－EMPOWER-Lung 1亚组分析结果

在Ⅲ期的EMPOWER-Lung 1研究中，对于PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC患者，Cemiplimab相比化疗，给患者带来显著的生存获益和可接受的安全性。值得注意的是EMPOWER-Lung 1研究中，基线时即具备脑转移的患者，这些患者在临床试验中的代表性不足，不过，在已发表的单队列研究探索性分析中表明，免疫治疗对这一患者群体有益。在此，研究者对EMPOWER-Lung 1研究中合并脑转移患者群体进行分析。

研究结果显示，在随机分组之前，一共有68/563例患者在基线时具备稳定的脑转移，按照1：1被随机分入Cemiplimab组和化疗组，具备类似的中位随访时间。根据独立审查委员会的研究，Cemiplimab组和化疗组患者中位OS 18.7个月vs11.7个月，中位PFS10.4个月vs5.3个月，ORR为41.2%vs8.8％。在治疗过程中，2例（5.9%）和4例（11.8%）采取Cemiplimab和化疗治疗的患者出现中枢神经系统进展，9例（26.5%）和15例（44.1%）采取Cemiplimab和化疗治疗的患者出现中枢神经系统外的进展。

总之，研究结果显示，对于PD-L1 ≥50%的合并脑转移的晚期NSCLC患者，一线治疗采用Cemiplimab相比化疗，给患者带来更多的OS、PFS和ORR获益。对于此类患者，Cemiplimab或可成为优选治疗。

Abstract 9102： 对于≥65岁的晚期肺鳞癌患者，替雷利珠单抗＋化疗相比化疗作为一线治疗的探索－RATIONALE307研究

众所周知，替雷利珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，对PD-1具有高度的亲和力和特异性，在晚期肺癌中展示出了抗肿瘤活性。

对此，研究者进行了一项Ⅲ期、多中心、随机开放标签的研究（NCT03594747），以评估替雷利珠单抗联合化疗在晚期鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性，正如此前报道，替雷利珠单抗能显著改善PFS，并且显著降低进展风险。在此，研究对65岁及以上人群的亚组分析结果予以报道。

研究结果显示，一共有127例≥65岁的晚期肺鳞癌患者进入了随机研究（A组替雷利珠单抗＋紫杉醇＋卡铂；B组替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋化疗；C组紫杉醇＋卡铂）。不论是PFS、ORR，A、B两组均高于C组。在安全性方面，三组≥3级的TRAEs分别为33例（84.6%）、44例（84.6%）和28例（82.4%），这些安全性结果与≥18岁人群组相似。

总之，免疫联合化疗可以作为晚期NSCLC鳞癌患者中各类人群的一线治疗方式。

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