免疫治疗为何只对部分患者有用？Cell报道癌细胞“逃逸”新机制

近日，弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员发现了一种有助于肿瘤逃避免疫系统的蛋白质，并且在某些类型的癌症中，这些蛋白质与患者存活率较差有关。

研究团队分析了来自患有10种不同类型癌症的患者临床数据和样本，发现在肝癌、头颈癌和胃癌患者的肿瘤中，这种蛋白质水平较低的人存活率较高。

相关研究成果以“Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity”为题，于2021年6月2日在线发表在《细胞》杂志上。

克里克免疫生物学实验室的作者和组长Caetano Reis e Sousa表示，肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫系统之间的相互作用，十分复杂。尽管免疫疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗方式，但对于谁最有可能受益，仍有很多需要了解。而这种发现的蛋白质可能成为未来癌症治疗的新靶点。

“发现一种以前未知的机制来让我们的身体识别和处理肿瘤，令人兴奋。这为开发药物开辟了新途径，增加了可能受益于创新免疫疗法的不同类型癌症患者的数量。”

免疫治疗带来癌症治疗新希望

众所周知，机体的免疫系统可以通过识别癌细胞的独特特性，发动CD8+T细胞来攻击肿瘤细胞，但是，“狡猾”的癌细胞往往又能够轻松地躲避免疫系统的攻击。比如，免疫细胞能够产生抑制自身的蛋白小分子，而肿瘤细胞则能够利用这种机制，反过来抑制免疫细胞，从而在人体免疫系统中逃脱。近年来大火的免疫检查点抑制剂类药物，就是通过解除癌细胞对免疫系统的抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，攻击癌细胞。

以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法，已经被认为是近年来癌症治疗领域最成功的方法之一。目前上市的免疫检查点抑制剂药物，主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），上述的CTLA-4、PD-1、PD-L1抗体以外，还有更多的靶点抗体在研中，比如LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等。

虽然免疫检查点抑制剂的上市，给无数癌症患者带来了新的希望，但是，一个新的问题又出现了，就是虽然免疫检查点抑制剂功能强大，但目前能够从中受益的癌症患者也仅仅有20%左右。为何某些癌症患者对免疫疗法没有很好的反应，而有些患者的治疗反应却是非常明显？这其中的原因，也是科学家们继续探索的主要方向。

揭示癌细胞“逃逸”新机制

在前文提到的最新研究中，科学家们对树突状细胞进行了深入的研究。

树突状细胞是机体中专职的抗原递呈细胞（APC），它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，有效激活初始T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。

在癌症的免疫应答过程中，为了把指令传递给T细胞，树突状细胞会从死去的癌细胞中吸收信息，并将其存入吞噬体（phagosome）中。树突状细胞的受体分子与癌细胞碎片上的蛋白质F-actin相结合，触发口袋破裂，将碎片释放到细胞中被进一步处理并移动到表面，从而向附近的T细胞发出“存在肿瘤”的信号。

而研究团队在最新研究中发现，癌细胞能够分泌出一种特殊的凝溶胶蛋白（sGSN），会干扰树突状细胞的受体分子与F-actin结合，从而干预树突状细胞发出信号。也就是说，由于T细胞没有得到树突状细胞的指令，使得癌细胞能够轻松躲避免疫系统的杀伤。

而且在研究团队对不同癌症患者样本进行分析后发现，sGSN的水平高地，与患者存活率有关。

进一步的动物实验也发现，设法让凝溶胶蛋白活性降低，能够有效加强小鼠中检查点抑制剂等免疫疗法的反应。

研究人员表示，树突状细胞对死肿瘤细胞抗原的交叉呈递被认为是抗癌CD8+T细胞启动的基础。而sGSN蛋白减少了DNGR-1与F-肌动蛋白的结合以及cDC1s对死细胞相关抗原的交叉呈递。更详细地了解这个过程将使我们能够确定癌细胞如何躲藏，以及我们如何去除它们的伪装。

该研究也明确了sGSN是此前未被发现的肿瘤免疫逃避相关因子。sGSN通过抑制DNGR-1活性，同时也抑制了cDC1对肿瘤中出现的死细胞相关抗原的DNGR-1依赖性交叉呈递，从而促进了癌症的免疫逃避。

该团队希望他们能够基于这项发现，表示接下来将以肿瘤中分泌的凝溶胶蛋白为靶点（健康人的血液循环中也有分泌的凝溶胶蛋白），开发出一种新的、安全有效的癌症免疫治疗策略。

参考文献：

https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00651-6

https：//www.crick.ac.uk/news/2021-06-02_protein-disguise-could-be-new-target-for-cancer-immunotherapy

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