Nature：重磅！科学家发现一种能促进癌症发生的新机制！

癌症的发展与针对具有内在紊乱区域（IDRs，intrinsically disordered regions）的蛋白质的遗传异常密切相关，在人类血液恶性肿瘤中，核蛋白（NUP98或NUP214）的反复性染色体异位会产生一种异常的嵌合体，该嵌合体会无一例外地保留核蛋白的IDR，即苯丙氨酸和甘氨酸残基的串联分散重复，然而，非结构性的IDRs是如何促进致癌过程的，目前研究人员并不清楚。近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究发现了一种激活特定基因从而诱发癌症的新型机制。

研究者表示，能将两种无关基因融合在一起的突变或会促进一种类似于油和水混合但不融合时缩观察到的过程，这一过程被称之为液-液相分离，其发生在细胞核中，能促进具有多种物理特性的隔间形成，从而促进诸如急性白血病等癌症的发生。研究者Greg Wang博士说道，相分离及其在癌症中所扮演的角色一直是科学家们理解该疾病发生所缺失的一部分；本文研究就首次将相分离与癌症形成联系了起来。

这一发现或许就为一种复杂的、多步骤的能将生物学和物理学联系在一起的过程带来新的见解，为了帮助揭开这一过程，研究人员在实验室中对携带常见融合基因NUP98-HOXA9的癌细胞进行了先关研究，这种反常的融合只存在于发展为白血病的患者的血细胞中。因为在其它的恶性肿瘤中也能观察到相类似的基因融合现象，因此研究人员所阐明的机制或能帮助解释其它癌症类型。研究者相信本文研究或能帮助开启新型创新性途径来帮助攻击细胞。

NUP98-HOXA9融合基因锁产生的蛋白质内部有一些非结构性的延伸，其被称之为内在的紊乱区域（IDRs），IDRs所扮演的角色一直是一个谜，但研究人员发现，当NUP98-HOXA9蛋白在细胞核中达到临界浓度时，IDRs能促进其发生液-液相分离，从而促进NUP98-HOXA9转变为分离相。Jeong Hyun Ahn博士指出，液-液相分离改变NUP98-HOXA9蛋白行为的方式或许是使其与靶向基因发生更强烈的结合作用；当处于相分离状态时，NUP98-HOXA9蛋白的DNA结合就能产生一种被称之为超级增强子的独特模式，NUP98-HOXA9蛋白与DNA之间发生更强的类似于超级增强子的结合作用就会导致这一因子更强活性的出现，而这或许就是恶性血液癌症发生的基础。

从理论上来讲，一种能破坏或溶解NUP98-HOXA9所形成的相分离液滴的药物或许就是一种治疗性制剂，研究者希望能研究靶向作用这种相分离的可能性药物，因为他们知道这一过程还会影响诸如阿尔兹海默病等人类的神经变性疾病，这一疾病中，患者的大脑会部分因为液-液相分离过程而导致斑块的堆积。此外，研究人员还发现，相分离会通过产生染色质环来影响基因组的三维结构，而染色质环则能组织基因组并帮助控制哪些区域处于活性状态，哪些区域非活性状态；但当其异常形成时，这一结构的改变或会引发人类疾病。本文研究发现是由相分离所形成的染色质环的第一个明确证据，这一类新的环路似乎是通过将染色质的调节性区域与癌症基因关联起来的方式来驱动癌症发生，从而还会增加癌基因的表达和致死率。综合看来，由于本文研究的最新发现，如今科学家们对细胞内的生物学、物理学和遗传学的复杂相互作用有了深入地理解，当在实验室进行大量实验后，研究人员希望未来能深入研究生物体和其它疾病过程中的特定方面。

综上，本文而研究共同描述了一种原理证明的例子，即癌症能获得突变通过相分离来建立癌变转录因子凝聚体，同时还会增强基因组的靶向特性，并能在肿瘤转化期间诱导异常三维染色质的组织化，随着液-液相分离能力分子频繁出现在多种疾病中，这一机制或许有可能被推广到研究其它恶性癌症和病例环境中去。

原始出处：

Ahn， J.H.， Davis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03662-5

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