问医生 找医院 查疾病 症状自查 药品通 健康笔记

首个KRAS抑制剂获批,或将打开NSCLC治疗新局面

2021-06-22 00:00:04医学界
栏目关注:
核心提示:快来一探究竟!

2021年5月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Sotorasib用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者[1]。

KRAS g12c是 NSCLC 中最常见的驱动突变之一,占比为13%[2]。

“长期以来,KRAS突变一直被认为对药物治疗具有抗性。”FDA肿瘤学卓越中心主任、药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur表示,“Sotorasib获批代表着未来更多患者将接受个体化的治疗。”

Sorasasib获批打破KRAS不可成药“神话”

Sotorasib为高选择性KRAS g12c抑制剂,其获批是基于II期CodeBreaK100临床试验(NCT03600883)。研究纳入124例接受免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性NSCLC患者,所有患者口服Sotorasib 960mg每日一次,直到疾病进展。主要研究终点为盲法独立中心审查委员会(BICR) 根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR),关键次要研究终点包括持续缓解时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、恢复时间、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。生物标志物检查作为探索性终点。

研究结果显示,在接受免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展的携带KRAS g12c突变局部晚期或转移性NSCLC患者中,使用Sotorasib治疗的ORR达到36% (95% CI, 28%-45%),中位DOR为10个月,58%的患者DOR≥6个月,DCR为81% (95% CI, 73%-87%)。

探索性生物标志物分析结果显示,在一系列生物标志物亚组中观察到Sotorasib的临床活性,包括PD-L1表达阴性或水平低的亚组和STK11突变的亚组。

Sotorasib最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。根据FDA 的规定,如果患者出现间质性肺病的症状,应停用该药物;如果确诊为间质性肺病,则应永久停用该药物。在治疗开始前应监测患者肝功能,如果出现肝损伤,应停用Sotorasib、减少剂量或永久停药。

更多KRAS突变NSCLC治疗策略正在探索中

Adagrasib(MRTX849)是另一种选择性的、不可逆KRAS G12C抑制剂。KRYSTAL-1研究分析了Adagrasib后线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC和结直肠癌患者的疗效与安全性。入组的NSCLC患者大部分(92%)既往都接受过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗,既往中位治疗线数为2。2021年欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的研究结果显示,51例可评估疗效患者的ORR为45%,DCR为96%,中位DOR为8.2个月。对于STK11/KRAS共突变患者,ORR达到64%。初步的生物标志物探索显示,在STK11共突变患者中,Adagrasib治疗后可下调KRAS/MAPK通路,增加免疫球蛋白样转录物[3]。其他正在开发的潜在KRAS G12C抑制剂还有JNJ-74699157和LY3499446等。

除了KRAS G12C抑制剂,FAK抑制剂Defactinib(VS-6063)也在经治KRAS突变NSCLC初显疗效。一项II期多队列研究纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者,使用Defactinib治疗,分为队列A(CDKN2A阴性,TP53阴性)、队列B(CDKN2A阳性,TP53阴性)、队列C(CDKN2A阴性,TP53阳性)、队列D(CDKN2A和TP53都阳性)和队列E(CDKN2A未确定)。结果显示,15名(28%)患者达到了12周PFS终点,其中一名患者达到了部分缓解。中位PFS为45天。Defactinib临床疗效与TP53或CDKN2A 状态无关[4]。

此外,免疫检查点抑制剂被证实KRAS突变NSCLC有效。KEYNOTE-042研究是一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的临床研究。进一步分析结果显示,在有进行基因检测的301例患者中,69例(23%)为KRAS突变,包括了29例(10%)的KRAS G12C突变。KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比,PD-L1表达和TMB(肿瘤突变负荷)更高。KRAS突变患者,包括KRAS G12C突变患者帕博利珠单抗单药治疗的疗效优于化疗,也优于非KRAS突变患者[5]。

除了开发新的单药治疗化合物外,RAS信号通路的复杂性也强调了多种联合治疗的必要性,例如KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物、免疫检查点抑制剂联合等。对于KRAS突变NSCLC的治疗,未来还需要更多探索。

参考文献:

[1]FDA Approves Sotorasib for KRAS G12C–Mutated NSCLC. [EB/OL]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-sotorasib-for-kras-g12c-mutated-nsclc

[2]David S Hong, Marwan G Fakih, John H Strickler, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors[J]. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217.

[3]https://www.esmo.org/meetings/past-meetings/european-lung-cancer-virtual-congress-2021

[4]David E Gerber, D Ross Camidge, Daniel Morgensztern,et al. Phase 2 study of the focal adhesion kinase inhibitor defactinib (VS-6063) in previously treated advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer. 2020 ;139:60-67.

[5]Herbst RS,Lopes G,Kowalski DM,et al.LBA4 Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in Keynote-042[J].Ann Oncol,2019,30(Suppl 11):xi63-64.

39健康网(www.39.net)专稿,未经书面授权请勿转载。

39健康网专业医疗保健信息平台 优质健康资讯门户网站  

中国领先的健康门户网站,中国互联网百强,于2000年3月9日开通,中国历史悠久、规模最大、拥有丰富内容与庞大用户的健康平台。多年来,在健康资讯、名医问答、就医用药信息查询等方面持续领先,引领在线健康信息,月度覆盖超4亿用户。

特别策划
肝损伤
  • 头孢呋辛酯胶囊

    本品适用于溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林株除外)及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染、皮肤软组织感染及无并发症淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。[详细]

    去看看 ¥16.5
  • 头孢地尼分散片

    对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的下列感染: 1.咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎; 2.中耳炎、鼻窦炎; 3.肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎; 4.附件炎、宫内感染、前庭大腺炎; 5.乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤或手术伤口的继发感染; 6.毛囊炎、疖、疖肿、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、甲沟炎、皮下脓肿、粉瘤感染、慢性脓皮症; 7.眼睑炎、麦粒肿、睑板腺炎[详细]

    去看看 ¥55.9
  • 头孢克肟片

    广谱抗菌素。对链球菌属、肺炎球菌、淋球菌、伯雷汉氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏杆菌属、克雷白氏杆菌属、变形杆菌属、流感杆菌所引起的感染症有效。主要用于治疗支气管炎、支气管扩张合并感染、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎。[详细]

    去看看 ¥11.76
擅长肝损伤专家更多
  • 孟淑环满洲里市第一医院

    擅长领域:内一科(感染性疾病科)主任,主任医师。毕业于内蒙古医科大学,大学本科学历,从事临床工作近三十年,多次主持科室急、危、重症病例的抢救工作,擅长传染科常见病、多发病诊疗,皮肤病诊疗。对各种病毒性肝炎、黄疸、酒精性肝病、药物性肝损伤、肝硬化腹水、上消化道出血、肝性脑病、肺结核并发咯血、麻疹、水痘、流行性腮腺炎及其并发症、猩红热、风疹、手足口病、细菌性痢疾、感染性腹泻、流感、梅毒等疾病有丰富的临床诊治经验。

  • 潘延凤主任医师郑州大学第一附属医院

    擅长领域:在各种急慢性肝病(慢性乙肝、丙肝的抗病毒、抗肝纤维化、肝硬化、重型肝炎、药物性肝损伤、HBV携带者诊治、各种转氨酶升高、黄疸)及发热待查等疾病的鉴别诊治方面做了大量工作,积累了丰富的临床诊疗经验,并且取得了很好的疗效。

  • 石雁梅副主任医师哈尔滨医科大学附属第一医院

    擅长领域:乙肝,丙肝,甲肝,戊肝,及其他病毒引起的各种病毒性肝炎,酒精性肝病,重型肝炎,肝硬化,药物性肝损伤,自身免疫性肝病,各种发热性疾病如肾综合症出血热、布氏杆菌病,感染性腹泻,痢疾,结核病,败血症及各种不明原因发热。

举报/反馈
链接地址:*
举报内容问题:*请选择举报类型
原创文章链接:
其他理由:
更多问题及建议:
联系方式: