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沈琳教授:TGF-β与PD-(L)1强强联手,新一代抗体来袭?| 2021ASCO 中国之声

2021-06-18 00:00:03医学界
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核心提示:恒瑞研发靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体Ⅰ期研究亮相ASCO口头汇报。

双特异性抗体是肿瘤领域药物研发的热点之一,与通过结合单一特异表位的单克隆抗体不同,双特异性抗体是可以同时结合两种特异性表位或目的蛋白的人工工程化抗体,从而实现许多单抗药物或联合用药不能兼具的疾病治疗作用。

在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会的“研发阶段疗法——免疫疗法”专场上,一项“靶向PD-L1和TGF-β(转化生长因子β)的双功能融合蛋白SHR-1701治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究”将进行口头汇报。“医学界肿瘤频道”有幸邀请到该项研究的通讯作者——来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授,为我们解读该项研究的重要结果以及双特异性抗体在肿瘤领域的发展前景。

TGF-β参与肿瘤的发生、发展

沈琳教授介绍到,“SHR-1701是由恒瑞研发的一种靶向PD-L1/TGF-β双功能的融合蛋白,也就是我们常说的‘双抗’(双特异性抗体)。这次ASCO公布的研究是一项Ⅰ期研究,评估SHR-1701在难治性实体肿瘤中的安全性和初步抗肿瘤活性。目前该研究还在进行当中,正处于剂量爬坡和人群扩展阶段。一项Ⅰ期研究递交ASCO后作为口头汇报发言,这说明了大家对于双功能融合蛋白的关注度比较高。”

沈教授指出,“靶向PD-L1通路的抗肿瘤起效机制临床都已经比较熟悉和了解,而TGF-β大家的熟悉度没有那么高。TGF-β在肿瘤发生早期是作为生长抑制因子,等到肿瘤长到一定程度后,TGF-β又作为刺激因子反而会促进肿瘤的生长。因而TGF-β在肿瘤的发生、发展中都发挥着重要的作用。”

肿瘤微环境中 TGF-β 介导的信号传导可以通过包括上皮细胞间质转型(EMT)在内的多种机制促进肿瘤的侵袭、迁移和转移[1]。TGF-β在癌症和包括癌症相关成纤维细胞(CAFs)在内的间质细胞中表达。TGF-β可通过激活CAFs、刺激免疫抑制和促进血管因子来维持肿瘤进展[2]。PD-1/PD-L1和TGF-β通路具有独立和互补的免疫抑制功能[3-5]。因此,如果药物能够通过同时阻断TGF-β和PD-L1两个免疫信号通路,可以进一步提高抗肿瘤活性及疗效。

SHR-1701初步成果公布,ORR17.8%,DCR达40%

该项Ⅰ期研究的剂量递增期通过加速滴定(1 mg/kg Q3W)开始,然后切换到 3+3 方案(3 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg 、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W)。剂量以10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W 的剂量进行扩增。主要目的是确定SHR-1701的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)和Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)。

17 名患者被纳入剂量递增队列,尚未观察到剂量限制性毒性(DLT),也没有达到 MTD。另外32名患者被纳入剂量扩展队列。药物的中位暴露时间为6.0周(范围,2.0-78.6),并且从目前数据来看SHR-1701未产生新的不良反应,安全性较好。最常见的治疗相关不良反应(TRAE)是ALT/AST升高、贫血、甲状腺功能减退和胆红素/结合胆红素升高,发生率>15%。

根据ASCO目前公布的结果,PK分析显示,SHR-1701在1~30 mg/kg剂量范围内与剂量暴露呈线性关系。所有剂量组外周血PD-L1靶标占有率均超过90%,TGF-β1几乎完全诱捕。49名患者中,45名患者完成了至少一次疗效评估。客观缓解率(ORR)为17.8% (95% CI, 8.0%-32.1%)。8例患者达到部分缓解(PR)[2例肺腺癌,1例肝癌, 1例食管鳞癌, 1例错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌, 1例肾癌,1例会阴癌,1例胰腺腺泡细胞癌]。疾病控制率(DCR)为40.0% (18/45;95%CI,25.7%-55.7%)。87.5%(7/8)的患者仍在持续应答中,中位缓解持续时间(DoR)尚未达到。基于安全性、PK、PD和疗效数据,研究推荐SHR-1701 30mg /kg Q3W作为RP2D。

放眼全球范围内,默克公司的Bintrafusp alfa(M7824)是第一个进入临床研究的靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白,M7824由于在人乳头瘤病毒(HPV)相关癌症、胆管癌(BTC)和胃癌等难治性癌症方面中显示出较好的抗癌活性,一度被寄予厚望为二代“PD-1”。但近日,由于中期分析数据不如人意,默克宣布终止了PD-L1/TGF-β双抗M7824的肺癌三期临床研究。

因此,沈教授强调,“以现阶段的Ⅰ期数据来说,我们能够得出的结论是SHR-1701是值得探索的双特异性抗体,初期疗效可观,安全性良好。未来,SHR-1701未来是否能实际应用于临床?它能在哪个瘤种中发挥效果?疗效是否可以超越传统单抗?目前这些还都是未知数。以后随着样本量逐渐的扩增,根据Ⅰ期研究剂量设计和扩展队列的结果,以及国际上相关研究的成果,可能会有计划性地在消化系统肿瘤中进行进一步研究探索。并且,我们认为这个双抗有希望解决一些对PD-1/PD-L1单抗免疫应答效果不好的人群,比如胆道肿瘤、胰腺癌等等。”

“此外,我们这项研究入选了ASCO口头汇报,第一是表明了国际上看到了中国制药企业的能力;第二也证明SHR-1701的前期数据和国际上的同类产品是可比拟的;第三,双特异性抗体确实是临床药物研发的另一大趋势,未来可期。”

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