FDA批准纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃癌；生物标志物可有效预测HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗预后丨肿瘤情报

01 CCR：基于PAM50的化学内分泌评分可预测HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗疗效和预后

4月16日，Clinical Cancer Research报道的一项关于基于PAM50的化学内分泌评分（CES）用于激素受体阳性/HER2阳性（HR+/HER2+）乳腺癌新辅助抗HER2联合治疗的独立验证分析显示，CES可有效预测HER2+/HR+乳腺癌的化学内分泌敏感性和预后。

基于PAM50的CES可预测HR+/HER2-乳腺癌的化学内分泌敏感性。然而，目前尚未验证基于PAM50的CES是否是预测HR+/HER2+乳腺癌疗效和预后的生物标志物。

该分析旨在评估CES与HR+/HER2+乳腺癌的疗效和生存之间的关联。纳入7项关于HER2靶向治疗联合内分泌治疗（ET）或化疗（CTX）治疗HR+/HER2+乳腺癌患者的研究，并从中获得内在亚型和临床病理学数据。将CES作为连续变量——从低分到高分[CES-C（化学敏感）、CES-U（不确定）和CES-E（内分泌敏感）]进行评估；先分别分析每个数据集，再分析合并数据集。采用多变量分析评估CES与病理学完全缓解（pCR）和无病生存期（DFS）之间的关联。

结果显示，共纳入457例患者（112例接受HER2靶向治疗+ET和345例接受HER2靶向治疗+CTX）。在合并队列中发现，CES-C、CES-U和CES-E的患者比例分别为60%、23%和17%。高CES（即CES-E）与获得pCR概率较低相关，而与临床特征、治疗、内在亚型和研究无关（调整后OR=0.42；P=0.016）。

DFS分析纳入295例患者，中位随访66个月。高CES与更优DFS（调整后HR=0.174；P=0.003）相关，而与pCR、临床特征和内在亚型无关。在有残留病灶的患者中，CES的调整后DFS HR为0.160（P=0.012）。

研究者表示，对于HR+/HER2+乳腺癌，CES可用于预测化学内分泌敏感性，并可提供内在亚型和临床病理特征之外的预后预测。

02 CCR：Wee1抑制剂Adavosertib每日1次治疗晚期实体瘤安全、有效

4月16日，Clinical Cancer Research报道的一项Ⅰ期试验显示，Wee1抑制剂Adavosertib（AZD1775）每日1次治疗晚期实体瘤安全、有效。

Adavosertib可诱导细胞死亡，先前评估Adavosertib每日2次治疗晚期实体瘤患者的研究确定II期推荐剂量（RPh2D）。

该研究旨在评估Adavosertib每日1次的结果。使用3+3剂量递增设计，在21天周期的第1-5天和第8-12天每天给予一次Adavosertib。在配对的肿瘤标本活检中评估Wee1活性的分子生物标志物，包括第15位酪氨酸磷酸化的Cdk1/2（pY15-Cdk）。利用剩余肿瘤组织进行全外显子组测序和RNA测序，以鉴定潜在的预测性生物标志物。

结果显示，在纳入的42例患者中，最常见的不良反应为胃肠道和血液学毒性；剂量限制性毒性是4级血液学毒性和3级疲劳。Adavosertib每日1次的RPh2D是300 mg。6例（14%）患者确认为部分缓解（PR）：4例卵巢癌和2例子宫内膜癌。Adavosertib每日1次的血浆暴露水平与每日2次给药相似。在第1个治疗周期的第8天（给药前），8例患者中有4例的肿瘤pY15-Cdk水平高于基线，这提示在第5-8天给药中断期间出现了疗效反弹。

1例进展迅速的患者肿瘤存在WEE1突变和潜在的代偿性PKMYT1过表达。2例治疗应答者均为基线CCNE1过表达，其中1例存在CCNE1扩增，而3例无应答者均没有基线CCNE1过表达。

研究者表示，该研究确定了Adavosertib每日1次的RPh2D，并观察了其用于卵巢癌或子宫内膜癌患者（包括2例基线CCNE1 mRNA过表达患者）的活性。未来的研究将确定CCNE1过表达是否是Adavosertib疗效的预测生物标志物。

03 新药：纳武利尤单抗联合化疗获FDA批准一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌

4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌的一线疗法。新闻稿指出，这是FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。

该批准基于一项随机、开放标签的III期临床试验CheckMate-649的研究结果。共纳入1581名未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者。试验结果显示，纳武利尤单抗与化疗构成的组合疗法显著提高患者的总生存期（OS）。纳武利尤单抗联合治疗组患者中位OS为13.8个月，化疗组为11.6个月。

在肿瘤表达PD-L1（CPS＞5）的患者中，纳武利尤单抗联合治疗组的效果更好，患者中位OS达到14.4个月，化疗组为11.1个月。纳武利尤单抗联合治疗组将死亡风险降低29%（HR=0.71，98.4%CI 0.59-0.86，p＜0.0001）。

在中国，纳武利尤单抗于2020年3月已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。CheckMate-649中国亚组的主要结果显示，在中国人群中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌，取得了具有临床意义的总生存期及无进展生存期（PFS）获益。中国亚组的分析结果与全球整体人群的结果一致。

04 新药：中国首个自主研发ADC新药有望即将获批用于胃癌治疗

4月19日，荣昌生物宣布：“中国首个自主研发抗体偶联药物（ADC）纬迪西妥单抗新药获批倒计时，将开启肿瘤靶向治疗新时代”。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示结果，该药拟用于治疗复发/转移后至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部癌）的上市申请曾纳入优先审评，意味着该药即将获批适应证为胃癌。

纬迪西妥单抗(Disitamab vedotin，RC48)是我国第一个进入临床研究的抗HER2 ADC药物，主要用于治疗患有HER2表达晚期或转移性胃癌(GC)及尿路上皮癌(UC)以及潜在治疗HER2表达(包括低表达)乳腺癌患者。纬迪西妥单抗已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药的认定。

纬迪西妥单抗Ⅱ期临床试验C008研究是由北京大学肿瘤医院的沈琳教授作为主要研究者，是一项针对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，也是中国第一个针对HER2过表达胃癌的ADC药物在三线治疗的单组开放的临床研究。研究结果显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到23.6%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎与二线治疗的疗效相当。并且，该研究纳入了HER2低表达的患者，进一步扩大了目标患者人群。

此外，有研究证实其对于HER2表达的乳腺癌、胆道癌患者，以及在其他一些HER2表达的实体瘤患者常规治疗失败后也可获益，未来希望首个中国自主研发的ADC药物纬迪西妥单抗能在多瘤种治疗中发挥作用。

参考资料：

[1]Tomás Pascual，Aranzazu Fernandez-Martinez，Maki Tanioka，et al.Independent Validation of the PAM50-Based Chemo-Endocrine Score(CES)in Hormone Receptor-Positive HER2-Positive Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Anti-HER2-Based Therapy[J].Clin Cancer Res.Published：April 16，2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4102

[2]Naoko Takebe，Abdul Rafeh Naqash，Geraldine O'Sullivan Coyne，et al.Safety，anti-tumor activity，and biomarker analysis in a phase 1 trial of the once-daily Wee1 inhibitor adavosertib(AZD1775)in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res.Published：April 16，2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-21-0329

[3]https：//mp.weixin.qq.com/s/NhJeReBSXvF4-puMPjyvgw

[4]https：//www.wuximediatech.com/content/post/detail.html？sn=a66bef65e5b04013b5e9147eb926d55e&from=wechat

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