创新药肽偶联药物获FDA加速批准治疗多发性骨髓瘤；KRAS G12C突变与NSCLC患者预后较差有关丨肿瘤情报

01 NEJM：IDE-CEL治疗复发难治性多发性骨髓瘤，26%的患者达到MRD阴性状态

2月25日，The New England Journal of Medicine发表Idecabtagene Vicleucel（IDE-CEL，也称为BB2121） 治疗复发难治性多发性骨髓瘤的Ⅱ期研究结果。结果显示IDE-CEL可使26%的患者达到微小残留病变（MRD）阴性状态，但治疗中常出现血液毒性反应和细胞因子释放综合征等不良反应。IDE-CEL复发难治性多发性骨髓瘤有效但毒性较大。

在入选的140名患者中，128名患者接受了IDE-CEL治疗。在平均13.3个月的随访中，128名患者中有73%（94例）有应答，33%（42例）患者达到完全缓解（CR）。33名患者被确认为MRD阴性状态（<10-5个核细胞），占总患者的26%，占CR的42名患者的79%。中位无进展生存期（PFS）为8.8个月（95%CI 5.6-11.6）。

128名患者常见毒性反应包括中性粒细胞减少（117例，91%）、贫血（89例，70%）和血小板减少（81例，63%）。84%（107例）患者出现细胞因子释放综合征，其中5%（7例）发生3级及以上事件。治疗中发生18%（23例）神经毒性反应，其中3%（4例）为3级事件，未发生3级以上神经毒性作用。

细胞动力学分析证实，49名患者中59%（29例）在输液后6个月出现CAR+T细胞，11名患者中有36%（4例）在输液后12个月出现CAR+T细胞。

IDE-CEL在大多数重症预处理的难治性和继发性骨髓瘤患者中诱导反应，最终26%的患者达到MRD阴性状态。几乎所有患者都有3级或4级毒性反应，最常见的是血液毒性反应和细胞因子释放综合征。

02 JCO：儿童霍奇金淋巴瘤风险适应性治疗显著降低长期发病风险

日前，JCO在线发布一项来自儿童癌症幸存者研究的报告，表明儿童霍奇金淋巴瘤（HL）的风险适应性治疗显著降低长期发病风险。

研究纳入2996例“儿童癌症幸存者研究”中的HL幸存者，评估了严重至致命的慢性疾病（3-5级）的累计发生率，使用多变量回归模型估算每十年的风险比（HRs）。

结果显示，3-5级疾病的累计发生率为31.4％（95％CI 29.2-33.5），女性发生风险是男性的两倍（HR 2.1；95％CI 1.8-2.4）。从1970年至1990年，3-5级疾病的十年特定风险降低了20％（HR 0.8；95％CI 0.7-0.9）。

复发和/或进行造血干细胞移植的幸存者中，3-5级疾病的发生风险显著升高，类似于接受高剂量、大范围放疗的幸存者（HR 1.2；95％CI 0.9-1.5）。与接受≥35Gy的胸腔放疗联合蒽环类药物或烷化剂治疗的幸存者相比，低中风险HL的当前治疗方案可将3-5级疾病风险降低40％（HR 0.6；95％CI 0.4-0.8）。

以上结果表明，儿童HL的风险适应性治疗显著降低长期发病风险，有助于监测患者预后，提供更佳的治疗方案。

03 JTO：KRAS G12C突变可预测NSCLC患者的不良预后

日前，JTO在线发布一项研究证实，在调整了临床病理特征后，KRAS G12C（Kr_G12C）突变与I-III期肺腺癌和未经选择的非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后较差有关。

该研究检测了2055名Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者切除组织的KRAS突变。其中Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期肺腺癌患者（1014例，49%）分别为53%/24%/22%。中位随访时间57个月。腺癌队列中KRAS突变发生率为38%（95%CI 35.0%-41.0%），其中Kr_G12C突变发生率为17%（95%CI 14.7%-19.4%）。在“所有组织学”队列中，Kr_G12C突变发生率为10.5%（95%CI 9.2%-11.9%）。

当调整临床病理特征后，与其他KRAS突变或无KRAS突变相比，腺癌队列和“所有组织学”队列中Kr_G12C突变与患者预后较差有关。在肺腺癌患者中， G12C突变患者对比其他KRAS突变患者的总生存（OS）HR为1.39（95%CI 1.03-1.89，p=0.031），而 G12C突变患者对比非KRAS突变的OS HR为1.32（95%CI 1.03-1.69，p=0.028）（在“所有组织学队列”中同样有统计学意义）；G12C突变患者对比其他KRAS突变患者的复发时间（TTR）HR为1.41（95%CI 1.03-1.92；p =0.030）。

在总人群中，G12C突变患者对比非KRAS突变患者的无复发生存（RFS）HR 为1.27（95%CI 1.04-1.54；p=0.017）。

04 CCR：MEK抑制剂比美替尼治疗NRAS突变肿瘤效果不佳

2月26日，Clinical Cancer Research杂志在线发布了一II期临床试验的结果，表明比美替尼作为一种MEK抑制剂，单独治疗NRAS突变的恶性肿瘤疗效欠佳。但是其对NRAS基因61号密码子突变的结直肠癌患者疗效优于12/13号密码子突变的患者。

本次单臂研究共纳入47名难治性实体瘤患者（恶性黑色素瘤患者不纳入研究），并经第二代基因测序证实其均携带NRAS基因12、13或16号密码子突变。患者每天服用2次比美替尼，每次剂量为45mg。研究主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是OS。

研究发现，比美替尼可引起中等程度的毒副作用，有30%的受试者因毒副作用而退出研究。ORR为2.1%。1例携带NRAS基因61号密码子突变的恶性髓母细胞瘤患者取得持久的部分缓解（PR）；1例NRAS基因61号密码子突变的结直肠癌患者取得未经确认的PR；另外2例NRAS基因61号密码子突变的结直肠癌患者取得了至少12个月的病情稳定（SD）。

在一项探索性分析中，携带NRAS基因61号密码子突变（n=8）的结直肠癌患者的OS和PFS均显著长于12或13号密码子突变（n=16）的患者。

总之，研究者认为比美替尼单药未能有效治疗NRAS突变的恶性肿瘤。但是本研究观察到，与NRAS基因12/13号密码子突变的结直肠癌患者相比，比美替尼对61号密码子突变的结直肠癌患者OS和PFS均显著增加，并值得进一步研究。

05 新药：创新药肽偶联药物获FDA加速批准治疗多发性骨髓瘤

日前，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准melphalan flufenamide上市，与地塞米松联用，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者。这些患者已接受至少四项前期疗法，并且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、和靶向CD38的单克隆抗体产生耐药性。

Melphalan flufenamide是FDA加速批准的首个抗癌肽偶联药物，这一加速批准是基于关键性II期临床试验HORIZON的结果。在这项临床试验中，157例复发/难治性MM患者接受了melphalan flufenamide与地塞米松构成的组合疗法的治疗。试验结果显示，组合疗法的ORR达到23.7%，中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月。

参考资料：

[1]Nikhil C. Munshi， Larry D. Anderson， Nina Shah， et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2021; 384：705-716.DOI： 10.1056/NEJMoa2024850

[2]Kevin C. Oeffinger， Kayla L. Stratton， Melissa M. Hudson， et al. Impact of Risk-Adapted Therapy for Pediatric Hodgkin Lymphoma on Risk of Long-Term Morbidity： A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. Published on February 25， 2021. DOI： 10.1200/JCO.20.01186 Journal of Clinical Oncology.

[3]Stephen P. Finn， Alfredo Addeo，Urania Dafni et al. Prognostic impact of KRAS G12C mutation in patients with NSCLC： results from the ETOP Lungscape Project. February 25， 2021DOI：https：//doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.016.

[4]James M. Cleary， Victoria Xin Wang， Rebecca S. Heist， et al. Differential Outcomes in Codon 12/13 and Codon 61 NRAS-Mutated Cancers in the Phase 2 NCI-MATCH Trial of Binimetinib in Patients with NRAS-Mutated Tumors. Clinical Cancer Research. Published on February 26， 2021.DOI： https：//doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0066.

[5]FDA approves Oncopeptides' PEPAXTO? ( melphalan flufenamide) for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Retrieved February 28， 2021， from

https：//www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-oncopeptides-pepaxto--melphalan-flufenamide-for-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-301236751.html

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