中国不吸烟女性肺癌高发？早筛标准要改吗？

冬至，X女士再次梦到母亲，身子佝偻，眉头紧皱，喃喃自语：“我还是想不通啊！我不抽烟不喝酒，怎么会得肺癌呢？”

2018年2月，X女士的母亲63岁，被确诊为晚期非小细胞肺腺癌，伴乳腺、脊柱、脑等多处转移。当年11月，不治身亡。回忆整个治疗过程，X女士记忆最清晰的是，母亲像祥林嫂一样，反复追问“为什么是我？”

X女士请教医生，上网查资料，发现惯常所说的肺癌高危因素，包括50岁以上，抽烟，因职业需要、接触过石棉或氡等，有恶性肿瘤病史或肺癌家族史，慢性肺病患者。

但在病房看到的实景，让X女士怀疑“高危因素”的可信度。“我妈住的是6人间病房。同期做肺癌化疗的有三四名女性患者。除了年龄，她们和高危因素毫不沾边，甚至是过往家中身体最棒的那个，规律生活、健康饮食、定期运动，几年都不进一次医院。”

“为什么是我”，是病房内最容易引起讨论的一个谜。每个人都能说上两句。没人知道准确答案。

临床医生也迫切希望解开这些谜团。“10年来，中国肺癌诊疗提炼出一种理论，即中国女性肺癌患者的吸烟率与欧美完全不同。2019年9月的世界肺癌大会也特别提到这点，它已经引起国际关注和认同。但在病因学层面，研究刚刚起步。”复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授陈海泉告诉“医学界”。

多国出现“不吸烟女性肺癌发生数增加”

世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年全球新增癌症病例约1930万，死亡人数约1000万。从新发数看，肺癌是第二大癌症，但由之导致的死亡人数最多，占到癌症去世总人数的18%。

IARC认为，如果控烟措施逐步加强，能观察到肺癌发生率与死亡率的明显下降。比如美国。2017年癌症统计数据显示，控烟减少该国男性肺癌群体45%的死亡。

然而，与此同时，一种新的现象浮现出来：多国不吸烟女性的肺癌发生率在上升。

“2000年至今，我们看到肺癌流行病学特征的转变。”美国纽约西奈山医院外科医生Andrew Kaufman告诉“路透社”，最近10年内，他接诊3800余名从不抽烟的肺癌患者，女性约占20%。“如果将不吸烟者患肺癌作为一个独立群体计算，它或能位列美国癌症发病率和死亡率的前十位。”

美国疾病预防控制中心（CDC）和美国癌症协会的联合研究也证明这一点。2020年12月，上述机构在JAMA Oncology发布7州、12余万人的5年随访数据，发现新诊断肺癌的每100人中，有12.5%从不抽烟。进一步细分后，发现女性比例更高，达63.5%。英国一项2170人研究表明，该国不吸烟肺癌患者所占比例从2008年的13%，升至2014年的28%。

“这或是相对数效应。”“路透社”援引美国癌症学会监测和健康服务研究项目副主席Ahmedin Jemal发言称，美国吸烟率从1965年的40%，降至2015年15%。抽烟的少了，其肺癌发生率自然降低。由此导致不吸烟者患癌比例相对增加。

陈海泉不认可这一说法。他指出，美国肺癌筛查起步早、普及晚、费用高。2014年，美国开始在有限的高危人群里，进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。这或导致大量不抽烟女性未被检出。

但中国不吸烟女性肺癌高发，是“绝对数”问题。2010年前后，陈海泉等就观察到这一现象。中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师李峻岭教授称，在临床工作中有明显体会不吸烟人群肺癌发生率在升高。

陈海泉曾携团队在国外知名期刊发文，通过大规模LDCT早期筛查，在上海社区和不同地区6家医院的员工中，先后揭示中国女性不吸烟者肺癌发生率较高。其中，医院员工的研究共纳入8392人的LDCT筛查结果，经病理确认、检出179名员工患肺癌，占总样本量的2.1%。147人为女性，占82.1%。以吸烟习惯区分，则167人为非吸烟者，占93.3%。以性别中检出率区分，女性检出率为2.5%，显著高于男性的检出率1.3%。

美国胸外科医师协会伦理委员会主席、哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心外科Richard I. Whyte教授评论，这篇中国医院员工的肺癌筛查研究挑战传统观念，即CT筛查的主要人群是所谓的“高危”人群——老年、长期吸烟者。

但截至目前，科学界尚没有为这一现象，找到明确论断。一名27岁晚期肺癌患者在“知乎”发布自己的确诊经历，写道：“我从来不抽烟不喝酒，从小就闻不得烟味，更无不良嗜好，有时会熬夜，但情绪长期不好，近几年又经常生闷气，加上大气污染室内环境污染，产后劳累自身免疫力低下，几大因素正好凑一起，就癌变了吧。”

李峻岭告诉“医学界”，对于不吸烟者，有以下几种因素可能会导致肺癌发生。比如二手烟，即非吸烟者与吸烟者同处一个环境而被动吸入烟雾。既往有研究发现，如果配偶是吸烟者，非吸烟者发生肺癌的危险性约增加25%。目前，很多学者认为中国女性肺癌发生率这么高，与二手烟吸入有很大关系。此外，大气污染，烹饪油烟，职业暴露包括氡（铀放射性衰减的产物）、煤焦油、镍、铬、无机砷、石棉等，也可能是诱因。既往有研究提示，职业暴露因素可增加肺癌发生风险50%。

X女士在开解母亲时，也提到过长期接触厨房油烟。但她的母亲不认同：“我很少开油锅。而且，大家都做饭，为什么就我有病？那**床（病友）家，都是老公做饭，为什么她也得了？”

陈海泉表示，女性肺癌成因比男性更复杂，很多发病机制尚不清楚。除环境因素，肺癌发病还有内源性原因，包括年龄、遗传、激素等。厨房油烟会发挥何等作用，答案仍未知。

目前，陈海泉正联合复旦大学公共卫生学院，展开不吸烟人群肺癌高发的病因学研究，已完成研究方案和问卷设计。一方面，希望探究性激素和女性肺癌之间的关联。另一方面，结合临床发现，陈海泉等人提出一些相悖于过往的大胆假设。“有现象显示，重度抽烟者较少发生磨玻璃结节型肺癌。我们想求证，在抽烟导致肺癌增加这一大前提下，抽烟是否对特定类型肺癌有保护作用？”

加强低危者筛查，会导致过度诊断偏倚？

WHO发布《全球癌症数据（2012）》明确提出，预防肺癌的2个最有效手段，分别是戒烟和普及LDCT早期筛查。

李峻岭指出，平常所说的早筛，是对没有肺癌相关症状但具有危险因素的患者进行筛查。国际各大指南都把重度吸烟者，作为肺癌早筛的重点关注人群。以NCCN肺癌早筛指南为例，将高危人群分为组1和组2，组1包括55-77岁、吸烟数≥30包/年的正在吸烟者，和戒烟＜15年的人群。组2包括50岁以上、吸烟数≥20包/年，同时伴有至少一项其他危险因素（个人既往恶性肿瘤病史、个人既往慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化病史、肺癌家族史、职业暴露因素）的正在吸烟者或已戒烟者。

在我国，依据中华医学会放射学分会心胸学组2015年《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》，高危人群包括50-75岁，至少合并以下一项危险因素：吸烟≥20包/年，或吸烟指数400年支以上，包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年；被动吸烟者；有职业暴露史（石棉、铀、氡等接触者）；恶性肿瘤病史或肺癌家族史；有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史。

“任何恶性肿瘤的早筛都是非常浩大的工程，确定早筛对象非常不容易。对肺癌早筛而言，有明确获益的就是重度吸烟人群。对非吸烟、却具有其他危险因素的人群来说，肺癌早筛能带来多大的获益还没有定论。”李峻岭说。

在2017年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，有学者为女性不抽烟者是否该早筛，争论起来。有韩国学者建议，应该减少对这部分女性进行肺癌筛查，减少不必要的射线暴露，优化医疗资源分配。但荷兰学者用其国民调查数据反驳，筛查能让女性发现并诊断肺癌的时间提前6年。

X女士在母亲去世后，年年都做LDCT。2020年9月，她在马来西亚生活期间，于当地医院体检。医生很不理解，为何她才40岁，却执意要做肺癌早筛。“我告诉医生家族史，还给她讲年轻不抽烟女性的肺癌故事。但她反复说，做个X光就够了。”

“我不支持针对不抽烟女性加强早筛。”陈海泉表示，近年来，在中国沿海地区，不抽烟女性的LDCT筛查并非“太少”，反而是太多。很多二三十岁的年轻人每年做一次LDCT。获益未必高于风险，甚至可能带来过度诊断偏倚和领先时间偏倚。

“过度诊断偏倚”，是指用于筛检的病变临床意义不大。如果没有筛检，这部分患者不会被诊断出来，会因其他疾病死亡。但因为做了筛检，这些个体被发现、确诊患病，并被计入患者总数中，可是其生命周期长度不变。

即使在医生群体中，都存在过度诊断偏倚。一项涉及全美400多位、行医十年以上的医生调查显示，几乎一半（47%）受访者认同，检查出更多的癌症病例，就能证明癌症筛查能挽救更多生命。事实上，筛查在不吸烟者身上发现的多为惰性癌症，没有临床症状、进展非常缓慢。甚至一些被认为是侵袭性的病例，也有20%-25%为“过度诊断”。

而“领先时间偏移”是指患者生存获益被夸大的现象。“举例来说，有两个同龄的患者。第一个人于3年前被确诊肺癌，通过治疗，昨天过世。还有一个于5年前确诊，经过综合治疗，昨天去世。粗看之下，第二个患者比第一个多活两年。事实上，两个人生命一样长，治疗没有延长第二个患者的生命。”陈海泉提出3个判断“过度诊断”的标准：第一，良性不能当恶性开；第二，早期不能当晚期开。第三，选择合适的时期，不能影响人生轨迹、职业生涯。

一方面是越早发现、能彻底治愈，效果越好，另一方面是可能存在过度诊断偏倚。要在两者之间找到平衡，并非易事。“全世界都没有答案，我们仍在努力。”陈海泉说。

三低筛查方针：低危低龄低频

“过往肺癌诊疗看的是期别。大家觉得Ⅰ期手术效果好。最终，仍有1/4的Ⅰ期患者会在5年内离世。这提醒我们，早筛有益的前提一定是针对合适人群，目的是针对进展性癌症、在能治愈阶段进行干预。”陈海泉说，要让患者知道识别低风险病变、惰性肿瘤的益处和危害。

陈海泉认为，对低危人群，或应提倡低龄低频。比如，二三十岁者，今年做了LDCT，结果为阴性，可以10年后再做。他曾撰文提出“低龄、低频”理论，并邀请同道“挑战”。“有人说，患者今天查没问题，第二天癌细胞开始生长了。那能不能等10年那么久？我的观点是，如果是发展较快的侵袭癌，年年查也可能赶不上早期治疗。若是惰性癌，10年后可能还是早期癌。”

“医学是统计学，要从群体角度讲。不能看发生率极低的个案。”他强调。

李峻岭称，对比吸烟和不吸烟者，肺癌早期检出率是否存在不同，目前尚缺乏大量数据。从目前的流行病研究结果看，有必要对非吸烟人群进行肺癌发生危险因素的深入研究，并进行大规模前瞻性的临床试验，评价非吸烟人群进行肺癌早筛的必要性。“但要注意的是，和非吸烟人群相关的二手烟、室内外空气污染、职业暴露等危险因素，非常难以量化，毫无疑问这是未来开展工作的难点。此外，有关肿瘤早筛的项目往往需要非常长时间的跟踪随访，来评价获益与风险。短时间内，我们可能无法明确这部分人群进行肺癌早筛的获益情况。”

资料来源：

1.Higher Lung Cancer Incidence in Young Women Than Young Men in the United States. N Engl J Med. 2018; 378： 1999–2009

2.Lung cancer and indoor air pollution in Xuan Wei， China. Science. 1987 235 (4785) ：217-220.

3.Science Surgery： ‘Why do never-smokers get lung cancer？’. Cancer Research UK

4.Lung cancer in never smokers. UptoDate

5.Lung Cancer in Nonsmokers. Yale Medicine

6.Proportion of Never Smokers Among Men and Women With Lung Cancer in 7 US States. JAMA Oncol. December 3， 2020. doi：10.1001/jamaoncol.2020.6362

7.Lung Cancer Among People Who Never Smoked. CDC

8.国际癌症研究机构：2020年全球新增1930万癌症患者 1000万人因癌症去世. 联合国新闻

9.‘But I never smoked’： A growing share of lung cancer cases is turning up in an unexpected population. Reuters

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