院士论坛 | 邵峰院士：细胞焦亡与肿瘤免疫

细胞死亡的方式有多种，如细胞坏死、细胞凋亡，当然还有细胞焦亡。细胞焦亡是什么？细胞焦亡与凋亡有什么区别？细胞焦亡与抗肿瘤之间又有着怎样的关系呢？ 

11月14日，在在由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）院士论坛上，来自中国科学院的邵峰院士就《细胞焦亡、炎症和肿瘤免疫》课题为现场观众做了详细的讲解。

中国科学院邵峰院士

细胞焦亡vs细胞凋亡，有什么区别？

细胞焦亡是一种促炎性的细胞死亡方式，邵峰院士通过视频演示，让观众了解了细胞焦亡的发生过程，并对比了细胞凋亡和细胞焦亡的区别。

邵峰院士指出，细胞凋亡和细胞焦亡在细胞形态和生物学功能上截然相反，细胞凋亡是一种生理性的现象，凋亡时细胞会发生皱缩，细胞膜维持完整，细胞质不会泄露出来，并且会迅速被巨噬细胞消除掉，不诱发炎症免疫反应，是一种相对“干净”的死亡；而细胞焦亡是病理性的，焦亡发生时细胞会涨大，直至细胞膜破裂，使得细胞质内容物质泄露，最终引起强烈的炎症免疫反应，是一种较“脏”的死亡方式。

细胞焦亡是怎么发生的？

邵峰院士表示，细胞焦亡可在细菌感染的情况下发生，这就需要有“感知”和“执行”的天赋。

说到“感知”的天赋，就不得不提起炎性小体。炎性小体可识别多种微生物、应激以及损伤信号，然后激活caspase-1、caspase-11/4/5，随后诱发促炎因子的分泌，最终导致细胞焦亡。

炎症小体识别细菌分子诱导caspase-1或caspase-11/4/5介导的细胞焦亡

邵峰院士系统回顾了他和他的团队近年的研究历程，结果发现Gasdermin家族蛋白是细胞焦亡的“执行分子”。这个“执行分子”是如何发挥作用机制的呢？实际上，caspase-1/4/5/11可通过切割由500多个氨基酸组成的Gasdermin家族蛋白之一GSDMD（Gasdermi-D），使其N、C两端的结构域分开，进而释放N端片段，N端片段在触碰到细胞膜时，可发生一个剧烈的构象变化，进而在细胞膜上聚集、打孔，导致细胞渗透压发生变化，最终使得细胞膜裂解，发生焦亡。

Caspase-1和4/5/11剪切GSDMD、释放其“打孔活性”，诱发细胞焦亡

caspase-3和GSDME介导的细胞焦亡新机制

邵峰院士表示，GSDM是一个打孔蛋白“家族”，这个“家族”不光有GSDMD，还有其他的“成员”，我们可以将其简单地理解为一个个“小地雷”，这些“地雷”埋在细胞里，但它们“引燃”的方式是不一样的，其他“家族成员”并不被caspase1或caspaspe-11/4/5剪切和活化，但是只要被“点燃”，也都可以打孔。

此后，邵峰院士介绍了他们在细胞焦亡领域取得的突破，揭示了另一种Gasdermin家族蛋白GSDME引起的细胞焦亡机制。GSDME仅能被caspase-3所切割，释放出可致细胞膜穿孔的N端片段，Caspase-3可被肿瘤坏死因子-α（TNFα）或化疗药物激活，引起细胞凋亡，若此时细胞中也存在GSDME蛋白，则会使细胞从凋亡迅速转入焦亡。

不过，邵峰院士指出，只有表达了GSDME的癌细胞才会被化疗药物或TNFα诱导进入细胞焦亡，但多数类型的癌细胞中均不表达GSDME蛋白。若在癌细胞中施以DNA甲基化酶抑制剂decitabine，则可上调GSDME蛋白水平，化疗药物对癌细胞的杀伤力就得以增强。

邵峰院士讲解《细胞焦亡、炎症和肿瘤免疫》

除此之外，邵峰院士还深入浅出地介绍了实验室近年来完成的研究成果，让观众受益匪浅、大开眼界。如：少部分肿瘤细胞焦亡通过诱导炎症反应使获得性免疫系统中的T细胞抗肿瘤免疫能够发生；颗粒酶A（GZMA）可通过切割Gasdermin B（GSDMB）释放其打孔活性诱发细胞焦亡等。

邵峰院士最后表示，细胞焦亡与肿瘤免疫相关机制的发现，无疑为癌症治疗提供了重要思路，未来开发Gasdermin激动剂或许会成为新型肿瘤免疫药物。相信在科学家不断的探索下，细胞焦亡未来将会对肿瘤免疫、肿瘤免疫治疗发挥推动性作用。

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