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院士论坛 | 樊嘉院士:肝癌的免疫治疗将“大有可为”

2020-11-16 16:20:4439健康网
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核心提示:研究发现,肝脏微环境易发生癌转移,樊嘉院士指出,肝脏是最常见的癌转移的靶器官,主要是肝细胞和免疫细胞共同营造“促转移微环境”。

在2019年,《柳叶刀》发布了近40年来影响中国疾病负担以及风险因素的大型分析结果。其中,肝癌成为了中国人过早死亡的五大因素之一。中国一直被称作世界肝癌大国,根据WHO估算的数据,中国肝癌的新发病例和死亡病例都占了全球的近一半,且5年生存率仅为7%-10%。

“由于肝癌起病隐匿,早期无特异性症状,约30%的肝癌患者存在手术切除的机会,但即使是根治性手术治疗,5年内仍有60-70%病人出现转移和复发,肝癌的高转移和复发特性是影响患者长期生存的主要原因。”由中国抗癌协会主办,中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办,国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办的2020中国肿瘤学大会(CCO)院士论坛上,中国科学院院士、上海复旦大学附属中山医院院长樊嘉分享道,“提高患者总生存,是当今中国肝癌治疗领域急需解决的问题,也是我们每个医者的初心。”

中国科学院院士、上海复旦大学附属中山医院院长樊嘉

近年来,我国在肝癌诊疗和研究发展上取得了长足进步。 经过一代又一代肝癌医务科研工作者的不懈努力,肝癌诊治在外科手术、靶向治疗、免疫治疗等方面都取得了飞速发展。樊嘉院士介绍了近年来中山医院肝癌研究团队在免疫治疗上取得的优秀成果。

肝癌的发生发展与微环境密切相关

樊嘉院士表示,肝脏是免疫器官,免疫细胞占肝脏细胞总数的10%-20%,在维持机体免疫耐受中发挥重要作用。

研究发现,肝脏微环境易发生癌转移,樊嘉院士指出,肝脏是最常见的癌转移的靶器官,主要是肝细胞和免疫细胞共同营造“促转移微环境”。

此外,肝癌的发生发展与微环境密切相关,多种因素导致微环境紊乱,进而促进肝癌发生,微环境免疫炎症反应的失衡是最关键机制之一。

肝脏微环境还决定肝癌病理类型,凋亡微环境通过tbx3免疫炎症,表观调控后形成肝细胞癌;坏死微环境通过prdm5免疫炎症,表观调控后形成胆管细胞癌。

因此调控肝癌微环境是重要的治疗手段,多激酶抑制剂同时针对肝癌细胞和肝癌微环境,包括微环境血管生成、免疫调控、炎症反应。但目前研究中,仅针对肝癌细胞的单激酶抑制剂在临床rct均失败,潜在的原因是因为激活癌细胞内在免疫抑制剂机制(PD-L1上升)。

而PD1/PDL1抗体在肝癌的有效率居于各种药物之首,所以深入阐明肝癌免疫微环境调控机制,临床意义重大。

樊嘉院士介绍近年来中山医院肝癌研究团队在免疫治疗上取得的优秀成果

中山医院肝癌研究团队对肝癌免疫微环境系列探索

樊嘉院士分享了近几十年来中山医院肝癌研究团队在肝癌免疫微环境系列的探索,包括免疫微环境细胞成分、免疫微环境调控因子、免疫微环境的异质性、免疫微环境的可塑性、免疫治疗策略及展望。

免疫微环境细胞成分:微环境Treg/ CTL平衡决定肝癌预后;微环境Treg与M?协同促进耐药(缺氧等应激因素导致境Treg与M?聚集,促进索拉非尼耐药);微环境Treg抑制γδT大的杀伤能力;微环境B细胞与CD8协同抗癌;通过单细胞技术揭示了肝癌微环境免疫细胞的总体特征。

免疫微环境调控因子:微环境免疫检查点:PD-L1表达,PD-L1可以诱导Treg为主的促癌微环境形成,因此PD-L1表达越高显示预后越不好。

微环境免疫检查点:PD-Ls扩增;微环境免疫检查点:B7-H3(高表达导致免疫细胞杀伤及增殖能力下调);微环境迷你检查点:补偿机制。

趋化因子调控微环境单核细胞:微环境和癌细胞内在因素共同导致CCL15大量分泌,而CCL15会招募CD14+单核细胞导致免疫抑制和血管生成;趋化因子调控微环境巨噬细胞:肝癌细胞通过M-CSF招募CSFR1+巨噬细胞(TAM),巨噬细胞又分化微M2亚型,促进肝癌进展;趋化因子调控微环境中性粒细胞:肝癌细胞通过CXCL5,IL-8等招募中性粒细胞(TAN),微环境中性粒细胞分化微N2亚型,促进肝癌进展。

肝癌细胞与免疫细胞共同构建了促癌微环境的形成

免疫微环境的空间异质性:免疫细胞:空间位置(癌旁-交界-癌内)的异质性,也就是所谓的hot/cold/Suppressed等免疫分型;免疫微环境的时间异质性:肝内转移灶发生了HLA LOH等抗原递呈系统异常,转移灶借此逃避了抗体特异性T细胞的攻击和杀伤;多发肝癌的免疫微环境异质性;多中心起源:微环境CD8+T多,微环境间异质性强。单中心起源:微环境巨噬细胞多,微环境间异质性弱。

微环境新抗原及TCR异质性;微环境免疫编辑的效力有限:虽然免疫编辑导致突变癌细胞清除,但在肝癌中严重不足;发现肝癌早期复发新靶点:CD161\CD8等。

免疫微环境的可塑性:抗癌-促癌相互转化:主要是粘膜相关T细胞(MAIT)类似于TAM\TAN:功能重塑,而微环境因素驯化MAIT由抗癌表型向促癌表型转化;微环境免疫细胞分化状态;微环境免疫细胞的记忆效应表型等。

免疫治疗策略:即便是PD-1靶向药单药治疗晚期肝癌,在keynote-240中也显示优于安慰剂。

而PD-1靶向药联合CTLA-4靶向药治疗晚期肝癌,它的客观缓解率为32%,联合抗血管生成药,客观缓解率为36%。

此外,目前PD-1还被用于肝癌新辅助治疗,3期的病理缓解率为37.5%。

提高“新”抗原负荷:抗原疫苗、DC疫苗等;促“冷”肿瘤变为“热”肿瘤:表观调控等;联合治疗:免疫+放/化疗,免疫+靶向

樊嘉院士提出,未来肝癌免疫治疗需利用并开发新技术,明确微环境复杂的细胞成分,鉴定新亚群和治疗靶点;微环境细胞呈现连续、动态、可逆的变化,把握关键节点,促进抗癌方向转变;重视微环境细胞的空间分布和时间发展的异质性,及其对治疗敏感性的影响。

中国科学院院士、上海复旦大学附属中山医院院长樊嘉



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