雷群英：代谢异质性—肿瘤发生发展的幕后之手

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关键词：幕后之手

雷群英教授

复旦大学

【代谢异质性：肿瘤发生发展的幕后之手 肿瘤是代谢性疾病】

我们知道肥胖、糖尿病和心血管疾病是代谢性疾病, 其实肿瘤也是代谢性疾病。这是源自瓦博格先生发现的现象：肿瘤细胞即便在正常氧的情况下也是优先地使用糖酵解。经过近百年的研究，广义的瓦博格效应已不局限于糖代谢的异常，而是涵盖了多种代谢的异常，因此肿瘤的核心特征是代谢重编程。大流行病学数据表明， 肥胖等代谢异常与肿瘤的发生发展高度相关。我们知道异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变导致alpha-酮戊二酸生成降低，而类似物2-HG的积累造成组蛋白甲基化的异常，从而导致肿瘤的发生，凸显了代谢异常先于肿瘤发生发展。此外，代谢异常不仅导致肿瘤细胞的代谢重编程，代谢物还通过不同的代谢信号通路来对微环境进行重塑，从而协同来促进肿瘤的发生发展。肿瘤的发生发展会导致代谢重编程，但代谢异常先于肿瘤发生发展。因此代谢异常是肿瘤发生的关键因素之一。例如IDH2的抑制剂已在2017年被FDA批准，急性髓性白血病的中位生存期明显延长，这也是让肿瘤代谢领域倍受鼓舞的事件。

胰腺癌代谢的高度异质性

胰腺癌是癌中之王，5年生存率低于8%，因缺乏早期诊疗的靶点， 一经诊断大都是晚期。此外，胰腺导管癌KRAS突变率大于90%。我们前期发现在胰腺癌早期去乙酰化酶SIRT2过表达来调控乳酸脱氢酶A， 促进糖酵解，导致胰腺癌的发生。非常有意思的是， 一旦获得了KRAS突变，其代谢特征会转为依赖于谷氨酰胺补给途径。此外，Lewis C. Cantley团队发现非经典的谷氨酰胺通路促进胰腺癌的发展，而在胰腺癌发生发展中存在氧化应激（ROS）的失调， 我们发现ROS可抑制精氨酸甲基化酶CARM1，而CARM1又抑制MDH1的活性，因此ROS激活了非经典的谷氨酰胺代谢来促进胰腺癌细胞生长。

支链氨基酸和谷氨酰胺相偶联。BCAT1/2催化支链氨基酸代谢的第一步，把支链氨基酸转变成相应酮酸。流行病学研究发现胰腺癌病人在诊断为胰腺癌的5-10年之前血浆中的BCAA升高；在KPC（Kras，p53双突变小鼠）中也发现BCAA上调，那其在胰腺癌中的作用及机制是什么？我们在KC（胰腺组织Kras突变小鼠）中发现了BCAT2在PanIN中明显升高，支链氨基酸的水平也明显升高。进一步发现KC、KPC和临床样品中BCAT2的表达水平明显升高，而胰腺组织特异性敲除BCAT2显著抑制KC的病理进程。BCAA剂量依赖促进KC小鼠来源的类器官生长，进一步发现BCAT2抑制剂显著抑制类器官的生长，而添加酮酸和核酸回补表型，表明BCAT2介导的BCAA分解代谢对 PDAC至关重要。对临床样品分型发现KRAS突变和BCAT2呈明显正相关，我们进一步发现KRAS抑制BCAT2的228位点磷酸化，阻断其泛素化降解，从而稳定BCAT2。更为重要的是我们发现BCAT2的抑制剂显著改善其病理分期，从PanIN 3期延缓到1期；还发现低支链氨基酸饮食干预显著抑制KC PanIN和KPC PDAC进展。因此在KC早期用抑制剂或低支链氨基酸饮食干预明显抑制PDAC的发生发展。

胰腺癌病程进展迅速，很快发展到恶液质。肿瘤细胞如何在此恶劣环境中获得生存优势呢？在这种情况下，部分肿瘤细胞会发生自噬降解，增加氨基酸分子的释放，可被星状细胞吸收，并促进星状细胞分泌丙氨酸来促进胰腺癌发展。此外在营养应激的情况下，胶原来源的脯氨酸可被胰腺癌细胞利用促进胰腺癌细胞的生长。

肿瘤代谢具有高度的时空动态瞬时性

通过我们和国内外同行的工作表明，不同类型的肿瘤细胞代谢是不同的；同种肿瘤不同亚型的肿瘤细胞代谢是不同的；肿瘤发生发展不同阶段其肿瘤细胞代谢是不同的；肿瘤中不同的细胞类型其肿瘤细胞代谢是不同的。因此，肿瘤细胞代谢的异质性具有高度的时空动态瞬时性，需要多学科多尺度深度的交叉融合。

欢迎来到2020 CCO主旨会场，雷群英教授将带您一起找寻肿瘤发生发展的幕后之手！

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