是敌是友？微生物与癌症之间的恩怨情仇

　　健康人胃肠道内寄居着多种微生物，形成一个巨大而复杂的生态系统，影响着身体的方方面面。

　　近年来，越来越多的研究证实，微生物与多种类型肿瘤有着“剪不断理还乱”的关系。以微生物最丰富的部位肠道为例，有些肠道菌群可能引发结直肠癌，或促进肿瘤细胞的生长；有些肠道菌群却能够协同免疫疗法抑制肿瘤细胞的生长；也有一些微生物对肿瘤的筛查起着重要的作用。

　　微生物与肿瘤细胞究竟是敌是友？

　　01

　　高脂饮食改变肠道菌群刺激肿瘤生长

　　一直以来，肥胖与高脂饮食被认为与肠道肿瘤有关，其原理一直不得而知。研究人员通过小鼠研究发现，高脂饮食可以改变肠道菌群从而刺激肠道肿瘤生长[1]。

　　研究表明，在KrasG12Dint基因存在的情况下，高脂饮食会导致肠道菌群的组成发生变化，从而降低机体对肿瘤生长的抵抗能力，而抗生素治疗或者补充丁酸（该物质被认为会改变细菌组成和免疫功能）能够抑制肿瘤的生长。研究人员认为，设计出可调节肠道菌群的饮食干预或可降低肠癌发病风险。

　　这一研究结果突出了饮食、肠道菌群、免疫反应和癌症之间的复杂关系，也让很多癌症患者单纯地认为吃抗生素可以抗癌。

　　界哥嘚啵嘚：归根结底还是得放下手里的炸鸡，少吃高脂食物，粗茶淡饭最安全！

　　02

　　《科学》三篇文章，揭示肠道菌群与肿瘤免疫疗法的关系

　　肠道菌群都是“坏人”吗？那可不一定！

　　近几年免疫疗法火遍肿瘤圈，改变了很多肿瘤患者的生存现状。2018年，《Science》同期发表3篇文章，揭示了肠道菌群与肿瘤免疫疗法的关系。

　　两位来自法国的研究人员通过对肺癌、肾癌和膀胱癌患者取样分析，发现那些无法从免疫疗法中受益的患者，体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌，这种细菌在肿瘤的免疫治疗中起着重要的作用。研究人员还发现，如果使用抗生素破坏人体的健康肠道菌群，可造成化疗效果急剧恶化[2]。（所以抗生素不能乱吃）

　　另一项研究发现，对免疫疗法有反应的患者，其菌群组成和多样性均与无反应患者有显著差异。研究人员对30名有反应患者和13名无反应患者的粪便进行分析，结果发现前者体内Ruminococcaceae家族的菌群丰度更高，且前者体内的菌群合成代谢通路更为丰富，系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强[3]。

　　同期发表的另一项研究发现，在转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前，其粪便样品中Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及Enterococcus faecium菌群都更为丰富。接受了这几种细菌的肿瘤小鼠，T细胞反应更强，免疫疗法的效果也更好[4]。

　　这三个研究揭示了肠道菌群对肿瘤免疫疗法的影响，也使得肠道菌群成为了肿瘤免疫治疗中的热点话题。

　　界哥嘚啵嘚：肠道菌群有好有坏，有些菌群也是免疫治疗中的“小帮手”呢！

　　03

　　双歧杆菌或能“潜入”肿瘤帮助改善抗癌免疫疗法的效果

　　近日，一项发表在《Journal of Experimental Medicine》上的研究显示，双歧杆菌能够渗入肿瘤细胞，提高免疫疗法的有效性[5]。

　　CD47在多种不同的肿瘤细胞中过表达，而肿瘤细胞可以利用CD47逃脱巨噬细胞吞噬，使得机体在抵御肿瘤细胞的第一道防线中就失去了阵地。

　　如何恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用呢？利用恶性肿瘤小鼠模型，研究者发现，肠道微生物双歧杆菌在肿瘤细胞内积累后，可以激活机体免疫系统中的STING（stimulator of interferon genes）通路，产生免疫信号分子（如I型干扰素），激活免疫细胞，从而与CD47抗体产生协同抗肿瘤效应。

　　也就是说，当双歧杆菌迁移到肿瘤中并与抗CD47疗法相结合时，被激活的免疫细胞就会攻击周围的肿瘤组织。

　　研究者华人科学家傅阳心表示，肠道微生物有望增强抗CD47疗法的抗肿瘤疗效，且可能不止一种肠道微生物能够以这种方式增强免疫疗法的抗肿瘤效果。

　　界哥嘚啵嘚：给华人科学家点赞！

　　04

　　“外挂”病毒抗原，调集T细胞杀灭癌细胞

　　除了肠道菌群，其他微生物是否对抗肿瘤疗法有影响呢？

　　研究发现，在肿瘤细胞表面加载巨细胞病毒（CMV）的抗原肽，利用人体内的CMV特异性T细胞可以杀死肿瘤细胞。在小鼠模型中，该方法有效减缓了肿瘤细胞的生长，延长了小鼠寿命。这一研究发表在《Nature Biotechnology》上[6]。

　　研究人员建立了一种免疫疗法，该方法依赖于使用抗体——肽表位偶联（APEC）。APEC一端用来识别肿瘤的抗体，另一端是CMV的抗原肽，两者之间的连接肽包含一个肿瘤特异性的蛋白酶识别位点。研究人员使用 APEC对肿瘤杀伤性CMV特异性T细胞重新标记，消灭肿瘤细胞。

　　在免疫缺陷小鼠模型中，分别接种肺癌、乳腺癌和肝癌细胞，使用APEC进行免疫治疗。研究显示，APEC可特异性激活效应T细胞的CMV反应，抑制肿瘤生长。与对照组相比，搭载CMV抗原肽的APEC在三种癌症中都显著延长了小鼠寿命。

　　研究者认为，该方法可能为不适合检查点抑制剂或其他免疫疗法的癌症提供有效的替代治疗方案。

　　界哥嘚啵嘚：希望这一方法能早日走向临床！

　　05

　　利用微生物核酸特征，实现AI筛查癌症

　　微生物不仅能“辅助”免疫治疗抗癌，还能帮助筛查癌症。一项来自《Nature》的研究显示，训练人工智能（AI）分析血液中微生物核酸的特点，不仅可以识别出癌症，还能区分癌症的类型[7]。

　　研究人员收集了大约18000份样本，涵盖33种癌症、10000多个病例。对这些样本的全基因组数据（DNA序列）和全转录组数据（RNA序列）进行检查。寻找样本中微生物核酸特征，并将其与特定的癌症相匹配，将这些匹配结果输入到AI模型系统中。

　　“训练”好AI后，AI开始在真实世界中筛查癌症。研究者提供了前列腺癌、肺癌和黑色素瘤等100名患者的样本，让AI对每份血浆中的微生物核酸特征进行鉴定，并与69名健康人群的血样进行对比。

　　研究显示，“训练”后的AI不仅可以找出患癌样本，还能区分出不同类型的癌症。其识别出肺癌患者的敏感性为86%，对于无肺部疾病的患者没有给出假阳性报告，区分前列腺癌和肺癌的准确率为81%。

　　研究者表示，该研究可能会对癌症患者的诊疗和癌症早诊有重要影响。

　　界哥嘚啵嘚：从前AI能赢柯洁，现在AI会写稿子，未来AI还将筛查癌症，“黑科技”越来越发达了！

　　可以看到，微生物在肿瘤的防治中，充满着希望和无限的可能，当然也充满了未知。期待这些研究有一天能够走向临床，帮助越来越多的肿瘤患者。

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