叶定伟教授：从科普到学术前沿，一文总结最全面的肾癌知识

　　今年世界肾脏日的主题是：全球每个人的肾脏健康——人人可享、处处可及，从预防到诊治。肾癌是泌尿系统排名第3的恶性肿瘤，其死亡率却排在前列腺癌和膀胱癌之前，位居泌尿系3大恶性肿瘤之首。

　　肾癌是泌尿系统排名第3的恶性肿瘤，其死亡率却是泌尿系三种常见肿瘤中最高的。大众对肾癌知识的知晓程度远不及前列腺癌和膀胱癌。并且，我国肾癌发病率有逐年上升的趋势。根据最新的2018年的癌症统计数据，我国肾癌发病人数年增长率超过7%，而这一数值在10年前仅3%。

　　医学界特邀复旦大学附属肿瘤医院党委副书记、泌尿外科叶定伟教授分别从大众科普和专业前沿角度，全面介绍肾癌知识，撕开这一肾脏沉默杀手的面纱。

　　肾癌筛查预防篇

　　? 肾癌有筛查指南吗？

　　肾癌暂无统一的筛查指南。

　　? 哪些人群需要尽早筛查？

　　肾癌发病率不算高，仅有肺癌的1/5，真正能够通过大规模筛查发现的肾癌并不多，如筛查10万名普通人约能发现不到10例肾肿瘤。所以筛查的主要注意力集中在肾癌高危人群，也就是所谓“目标人群”，包括：

　　患有VHL或其他家族性肾癌综合征的患者及其直系亲属；

　　终末期肾功能衰竭的患者通常会伴有囊肿（肾脏内的液性空腔），其中有1％患者将最终形成肾癌；

　　患有结节性硬化的患者，这是一种综合征，会导致皮肤良性损害，造成大脑血管损害并引起癫痫或智力减退，肾脏良性血管病变（血管平滑肌脂肪瘤），以及肾癌。

　　这些患者应该每年定期进行超声和CT检查，保证他们的健康和较高的生活质量。

　　? 肾癌和遗传相关吗？

　　遗传性肾癌也被认为是家族性肾癌，因为它们在家族中传播。但事实上仅有3％～4％的肾癌是家族性的，余下的肾癌被认为是散发的。散发是指那些没有肾癌家族史的患者，他们的癌症以一种不可预知的方式发生和生长。

　　调查发现有些肾癌有家族患病的倾向，如兄弟二人都患上肾癌，或一个家族中有3～5人先后患上肾癌。某些遗传性疾病如结节性硬化症、多发性神经纤维瘤等可合并肾细胞癌；有视网膜血管瘤家族性肾癌，可为多病灶癌或囊肿内癌，VHL基因突变也是肾癌发病的原因之一。

　　? 补充保健品等可以预防肾癌吗？

　　保健品市场良莠不齐，补充保健品切忌盲目跟风，保持良好的饮食生活习惯，绝大部分人日常摄入的营养物质已足够，没必要过多补充保健品，以免造成营养过剩或者其他问题。

　　20％和30％的肾癌分别归因于烟草和肥胖。高脂和高蛋白饮食也可以增加肾癌的风险，相反，大量摄入水果和蔬菜则可以降低这一风险。还没有研究证实日常摄入维生素可以降低肾癌风险，所以我们还不知道维生素是否能起到预防作用。

　　尽管总体人群的肾癌发病率可以通过健康的生活方式来降低，但绝大多数散发性肾癌仍是不可避免要发生的，这是人口老龄化的必然结果。

　　肾癌诊断篇

　　? 肾脏发现的占位都是肾癌吗？

　　肾肿瘤分良、恶性两大类。

　　良性肿瘤主要包括：肾血管平滑肌脂肪瘤（错构瘤）、肾皮质腺瘤、肾球旁细胞瘤、纤维瘤、平滑肌瘤等；

　　恶性肿瘤主要包括：来源于上皮组织的肾细胞癌和肾盂尿路上皮癌；来源于间叶组织的纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤；来源于胚胎组织的肾母细胞瘤、胚胎癌等。

　　大量的资料显示肾脏恶性肿瘤占所有肾肿瘤的96%～98%，而其中又以肾癌为主，约占90%，其余10%中又以肾盂癌最多见。有些良性肿瘤很难与恶性肿瘤相鉴别，需要有经验的肿瘤专科医生诊治。

　　? 肾癌的常见症状有哪些？

　　经典肾癌“三联征”：血尿、腹痛、腹块，仅6%~7%患者会出现。

　　其他症状（全身表现）：体重减轻、发热、盗汗、胃纳减退、乏力、下肢浮肿等恶性肿瘤常见症状。

　　癌症转移引起的症状，如肺转移引起慢性咳嗽、骨转移引起骨痛、肝转移引起黄疸等。

　　副癌综合征：就是字面意思，由肾癌产生并分泌的蛋白质进入血液导致可能发生的症状：

　　高钙血症

　　红细胞增多

　　糖尿病

　　高血压

　　不伴有肝转移的肝功能受损（Stauffer综合征）。

　　肾癌早期无明显临床症状，上述所有症状和体征大多提示肾癌已发展较为严重，治疗相对来说更为复杂。

　　? 如何及早诊断肾癌？

　　肾癌患者常常有这样的疑问，他们身上的肿瘤能否被早期发现呢？对于特定的肿瘤，医生可以通过特定的筛查方式早期发现、早期诊断，肾癌也不例外。一项理想的筛查试验需要满足条件：简单、经济、高度精确以及广泛可行。

　　超声可发现早期肾脏肿瘤，具有无创性、价格低、准确性高等优点，是目前筛查最主要方法，超声甚至可发现直径1cm的小肿瘤。常规体检影像学检查发现的肾癌有超70%是早期，可手术得到根治。当今医疗水平下，我建议每年至少进行一次内脏超声检查，有利于尽早地发现肾脏以及其他脏器的肿瘤，既经济方便又没痛苦。

　　肾癌治疗篇

　　? 肾癌的常见治疗方法有哪些？

　　基于肾癌的病理分期和患者总体身体状况，可考虑采用一种或数种治疗手段，进行单独治疗或联合治疗：

　　手术；

　　免疫治疗

　　分子靶向治疗；

　　放疗，能量消融治疗等。

　　? 肾癌患者都可以手术吗？

　　手术是肾癌治疗的根本方法。尤其是局限性病变的患者，手术可治愈大部分患者使他们长期生存。对于局部晚期的病人，常常需要多形式治疗的组合，手术之外，还要予系统性治疗，以减少复发风险。对于远处转移或者完全失去手术机会的晚期肾癌患者，在尽可能行肾脏原发肿瘤切除术后再联合全身系统性治疗。放疗可减轻因肿瘤对正常组织局部压迫产生的症状。

　　? 手术后一定要化疗吗？不化疗是不是就表示不会复发？

　　肾癌对化疗不敏感，对化疗药物具有天生的耐药性。几乎所有的化疗药都曾被用来治疗肾癌，但没有一个特别有效。有效率超过10%的也只有5-氟尿嘧啶、吉西他滨和多柔比星。

　　手术后，医生将会针对肿瘤的复发转移给您一些建议。即使是很早期的肾癌，也不能排除肿瘤复发的可能。通过量表和公式，医生会评估每个患者术后的复发风险，如果处于中高风险，复发的几率就相对比较高，可能就需要进行辅助治疗。通常在根治性手术之后，为降低复发的几率而采取的预防性治疗，都可称为辅助治疗。临床应用的辅助治疗包括细胞因子治疗、靶向治疗、新型免疫治疗等。

　　? 术后病理报告显示有部分淋巴结转移，是不是就是没有切干净？

　　局部淋巴结转移属于局部晚期病例，所谓局部晚期主要是指尚未发生远处转移，但原发肿瘤局部发展严重，已经侵犯了肾周脂肪、淋巴结、大静脉以及邻近脏器。对于这些患者首要的任务是安全的切除所有可见的肿瘤。例如患者有淋巴结转移，则需要保证安全前提下尽可能清扫所有转移的淋巴结。局部晚期的患者最担心的是肿瘤复发，中危人群5年内复发率为20%，而高危人群的复发率则高达70%。

　　? 手术后如果复发了就意味着无法根治了吗？一定还会复发吗？

　　肾脏局部复发的病灶比较局限可完整切除还是可以达到根治水平，如果局部病灶非常广泛无法做到完整切除或在远离肾脏的其他器官/部位已经存在一个或多个转移灶，手术已经达不到根治的目的。

　　许多患者对术后复发转移难以接受，他们认为：术前影像检查未发现转移，手术完整切除了肿瘤，为何会复发转移。原因是肾癌细胞在术前可能就已经随血流和淋巴系统潜伏到身体其他器官。数月或数年后，这些看不见的癌细胞生长增大导致疾病复发，这就是“微转移”。微转移是肿瘤复发的主要原因之一。

　　肾癌最常见的转移部位是肺，其他还有肝、淋巴结、肾上腺、骨和脑等，因此常规复查肺和腹部至关重要。由于肉眼、手术探查及影像学检查都无法发现微转移，使微转移的评估很困难，只能通过术后严密随访。肾癌复发可能在术后数十年，但多数在1~3年，因此最初医生会安排比较严密的随访，后期逐渐延长。随访5年以上未复发，复发风险就较低了，但并非降到零，依旧不能掉以轻心。

　　? 肾癌患者怎么吃比较健康？

　　肾癌术后康复和保养也非常重要，如果进行得合理适当，能够有效提高患者的体质和免疫力，这对预防肿瘤复发具有重要意义。同时肾癌患者在术后还需要保护肾脏功能。

　　食物的多样性：吃多种蔬菜、水果和粗加工的主食，以植物性食物为主。

　　维持适宜的体重，避免体重过轻或过重。

　　保持适宜的体力活动，积极参加适宜的体育活动。

　　严格戒烟，建议不要饮酒。

　　每天红肉（指牛、羊、猪肉及其制品）的摄入量在80g以下，尽可能选择禽肉和鱼肉；减少豆制品（豆腐等）摄入。

　　限制动物脂肪摄入，选择植物油也要限量，总脂肪和油供能占总能量的15%～30% 。

　　饮食宜淡不宜咸，每天用盐不要超过6g；并限制糖分的摄入。

　　不吃霉变和变质的食物。烹调鱼、肉时温度不要太高，不吃烧焦的食物，不吃烤肉和腌腊的食物。

　　对食物添加剂、农药及其残留物和其他的化学污染物，要监测其安全限量。

　　避免使用肾毒性药物：如非甾体类抗炎药，某些抗生素等。

　　积极监测、控制血压在正常范围；控制血糖正常。

　　进阶版：学术篇

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　　肾癌是一种具有遗传倾向的恶性肿瘤，以往我们认为遗传性肾癌的发生率大约在3%~5%之间。但是随着基因检测技术的发展及人们对于遗传性疾病的新认识，遗传性肾癌的发生率很可能被低估了。第二代测序技术（NGS）在泌尿系统肿瘤的诊疗中已逐步成为重要的一环，其所涉及的范围囊括了诊断、预测预后、治疗及遗传咨询等方方面面。基因检测是否能发现更多遗传性疾病？基因检测是否能改变患者后续的治疗？

　　大部分肾细胞癌是散发性的，然而有5%~8%的肾细胞癌具有家族遗传背景。年轻患者中，超过10%的肾癌具有家族遗传背景。这些遗传性肾癌的患者一部分具有典型的遗传性综合征的临床表现，另一部分患者的临床表现不典型或者不明确甚至不为人所熟知。

　　没有肾外综合征表现的遗传性肾癌所占比例<20%，但是他们往往也具有相关的基因突变，只能通过基因检测进行诊断。近期一篇文献提示，CDKN2B突变存在于5%的无肾外综合征表现的遗传性肾癌患者中。此类发现提示，可能更多的遗传性肾癌由于不存在肾外典型表现而被忽视，具有遗传倾向的肾癌可能不限于现在已知的遗传性肾脏肿瘤。

　　二代基因测序技术兴起以前，医生主要通过明确的家族史或者临床表现来进行遗传筛查，因此遗传性肾癌在所有肾癌中的比例可能被低估。通过基因检测我们可能可以发现更多潜在的遗传性疾病甚至新的遗传性相关的突变基因。

　　在免疫治疗方面，一些指标例如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI） 等可能具有一定的预测意义。有研究提示PBRM1基因可以作为肾癌的免疫治疗疗效的生物标记物，具有一定的提示作用。FH基因突变相关的肾癌、XP11.2相关肾癌因其恶性程度高，进展快需要医生进行更快、更强的干预，这些基因突变相关的肾癌的治疗方法都是不一样的。

　　基因检测结果用于肾癌靶向治疗的研究层出不穷，但是鲜有重大发现。BRCA1/2突变在肾癌中比较少见，但是若是发现此类突变，提示PARP抑制剂可能具有一定疗效。而更多的生物标记物正在探索当中。

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　　受体酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂为中晚期肾癌的全身治疗带来希望，目前临床常用的方案是什么？有何研究进展？

　　自2005年，美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾癌的一线治疗以来，有数十种靶向药物先后被批准用于晚期肾癌的一线或序贯治疗，主要分为两个大类，即受体酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂。

　　对于晚期肾癌治疗选择来讲最重要的应该是分层而治，不管是2002年初制定的MSKCC评分体系，还是2009年依据国际转移性肾细胞癌联合数据库建立的IMDC评分体系，都将晚期肾癌分层为低中高危三组人群。这两个预后模型已经经过大量研究数据验证，就目前来讲IMDC评分在后靶向治疗时代应用范围更广。

　　不管是2019 欧洲泌尿外科协会（EAU）或者2019美国国家综合癌症网络（NCCN）指南目前低危组患者一线推荐培唑帕尼、舒尼替尼；而中高危患者一线推荐卡博替尼、舒尼替尼或培唑帕尼。

　　今年刚结束的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）上带来了一些靶向治疗新的进展。众所周知，肾癌VHL基因突变致使缺氧诱导因子HIF-2ɑ信号过度激活促进肿瘤细胞增殖和血管新生是肾癌靶向治疗的关键分子基础，抑制依赖的靶向治疗都是针对其下游靶基因，对于HIF-2ɑ这个关键核心缺乏有效抑制剂。

　　经过多年寻找，终见曙光，MK-6482（PT2977），作为第一个用于临床研究的HIF-2ɑ在本次大会上公布了初步研究结果。一项I/II期临床研究纳入了55名晚期肾透明细胞癌患者，患者全部接受过1线及以上的治疗，62%接受了3线及以上治疗，73%接受过免疫治疗，基本都属于末线患者。初期结果是可喜的：中位无进展生存（PFS）11个月；亚组分析中预后较好的患者PFS有16.5个月，且耐受性尚可；另外，在末线患者中能获得24%的客观缓解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）实属不易。

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　　近年来免疫治疗近趋白热化的研究状态，免疫治疗在晚期肾癌治疗上也取得了一定进展，如KEYNOTE-426、CheckMate 214研究、JAVELIN Renal101研究和IMmotion 151研究，对临床实践有何指导意义？

　　肾癌免疫治疗领域近年来也是捷报频传，不管是最先报道的CheckMate 214还是紧随其后的KEYNOTE-426、IMmotion 151和JAVELIN Renal 101等研究。

　　2018年基于CheckMate 214试验结果，FDA批准了Nivolumab+Ipilimumab用于晚期肾癌的一线治疗。随后2019 ASCO-GU公布的长期随访数据显示在中高危患者中免疫联合治疗组较舒尼替尼组有更好的OS（NR vs 26个月）和ORR（42% vs 27%）），而低危患者OS无显著差异，因此2019 NCCN和EAU指南推荐用于中高危患者。

　　另外，基于同年公布的KEYNOTE-426研究结果，美国FDA批准了Pembrolizumab联合阿昔替尼用于一线治疗晚期肾癌，对比舒尼替尼联合治疗组具有更好的12个月生存率（89.9% vs 78.3）、中位PFS（15.1个月 vs 11.1个月）和ORR（59.3% vs 35.7%）。

　　IMmotion 151和JAVELIN Renal 101研究，以及2020 ASCO-GU最新公布的Sitravatinib联合Nivolumab治疗抗血管生成治疗失败肾癌的I/II期研究统一揭示了免疫联合靶向治疗潜在优势。

　　虽然国内目前尚未批准免疫检查点抑制剂应用于晚期肾癌的治疗，但综合现有免疫治疗相关临床研究提示我们，中高危患者免疫检查点抑制剂联合治疗效果可能更好，而低危患者还是建议抗血管生成靶向治疗为主。此外，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗未来也是一种趋势。

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　　去年EUA年会上，叶教授带领的复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科团队根据2120名肾癌患者近十年的临床随访数据，分析各stage亚组的预后情况，提出第8版AJCC肾癌分期的改进方案，这一方案对临床实践意义是什么？对目前中晚期肾癌的治疗有哪些指导意义？

　　第一，这一方案的临床意义是新的分期系统相对于老版的分期系统，更加精确地把不同预后的肾癌患者区别开。经过微调整的分期系统，可以提供更加精确的预后预测，更好地区分了高危和低危的肾癌患者群体。仅仅一点改变就提高了AJCC的stage分期系统的预后预测能力。肾癌的精准治疗需要准确的分期作为后期治疗选择的依据。患者预后的精确预测对肾癌患者，尤其是高危患者的后续治疗有着至关重要的作用。因此我们推出的新分期系统有着很高的临床意义。

　　第二，中晚期肾癌患者需不需要进一步的靶向治疗，如何选择合适的群体是临床面临的重要问题。我们新的分期系统，可见更加准确地寻找出预后较差的高危肾癌患者，这些患者需要及时的靶向治疗或者免疫治疗。而原来的分期系统里纳入的高危患者，实际上有一部分预后是相当好的，在我们新的分期系统里被划入到了低风险组中，这部分患者可以随访也可以根据自身条件选择是否尽早开展靶向治疗。这对肾癌的个体化治疗是甚为重要的，可以避免过度治疗，减少患者经济负担，降低不必要的医保支出，是很有意义的一项工作。

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　　去年EUA年会上，复旦大学附属肿瘤医院团队集体亮相，为国际泌尿学同道带来了10项肿瘤学相关研究。其中肾癌、膀胱癌及前列腺癌三大领域的研究，已居业内翘楚，请教叶教授您所带领的复旦团队如何做到的？“复旦模式”能否分享给更多同道？

　　学术研究不单纯是为了发表文章，而是要以解决临床问题为出发点。我们中心以厚积薄发的临床经验积累，深入临床发现问题来指导科研工作开展，形成科研成果转化服务于临床工作这样的闭环，才是科学研究真正的意义所在。优秀的临床科研工作者需要具备“科学精神”：以不畏浮云遮望眼的态度去钻研和学习，不急不躁，不骄不馁，脚踏实地，虚心求教，一步一个脚印走。此外，最重要的还是诚信，这是必须死守的底线。

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