三阴性乳腺癌，创新免疫疗法延长无病生存！

　　一

　　Nelipepimut-S延长三阴性乳腺癌患者无病生存期

　　单独使用靶向HER2的曲妥珠单抗（trastuzumab）或HER2蛋白免疫原性肽Nelipepimut-S（NPS，用作一种疫苗）均不能有效治疗HER2低表达的乳腺癌，但NPS联合免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）有望改善这些患者的无进展生存。最近的研究则进一步探索了曲妥珠单抗+NPS+GM-CSF的疗效，发现这一组合可以延长三阴性乳腺癌患者的无病生存。研究发表于《Clinical Cancer Research》杂志。

　　这项IIb期单盲临床试验（NCT01570036）纳入了275名完成了标准治疗程序后的没有疾病的HER2低表达或三阴性乳腺癌患者。患者在接受了1年曲妥珠单抗治疗之后被随机分组，139名患者接受了安慰剂+GM-CSF治疗，136名患者接受了NPS+GM-CSF治疗。研究主要关注患者的无病生存期以及治疗的安全性和相关免疫反应。

　　中位随访25.7个月之后的结果显示，意向治疗人群中NPS组患者和对照组之间的无病生存风险总体上没有显著的差异（89.8% vs 83.8%; HR 0.62， 95％CI 0.31-1.25; p=0.18）；在修正的意向治疗人群中的分析也没有发现NPS治疗组的优势（89.3% vs 82.3%; 0.57， 0.28-1.17; p=0.12）。

　　不过，单独分析三阴性乳腺癌患者的结果显示，NPS组的疾病出现反复的风险更低（92.6% vs 70.2%; 0.26， 0.08-0.81; p = 0.01）。

　　在安全性方面，NPS组没有发现额外的毒性反应或心脏毒性反应。在接受治疗的261名患者中有246名患者出现了至少一种不良反应，但NPS组和安慰剂组发生的总体不良反应（2.4次 vs 2.3次; p=0.65）和每次接种时发生的不良反应（1.9次 vs 1.8次; p=0.17）均没有显著的差异。

　　★ 小结

　　研究人员指出，联合曲妥珠单抗和NPS治疗对于乳腺癌患者而言安全有效。联合治疗没有导致额外的不良反应，同时能在体外与体内的研究均显示出持续的特异性免疫应答。虽然在HER2低表达的人群中没有发现显著的临床反应，但却能改善三阴性乳腺癌患者的无病生存期。接下去的III期临床试验计划在新辅助化疗后仍有疾病残留的三阴性乳腺癌患者中尝试这种联合疗法。

　　二

　　贝伐珠+来曲唑治疗激素受体阳性患者缓解率更高

　　激素受体阳性乳腺癌患者的可以选择接受来曲唑（letrozole）等芳香化酶抑制剂的内分泌治疗。然而，但对这一治疗的抵抗时有发生，乳腺癌血管内皮生长因子（VEGF）的表达可能与之有关。因此，最近的研究探索了VEGF抑制剂贝伐珠单抗（bevacizumab）联合来曲唑对于此类患者的疗效，发现如此治疗之后患者的缓解率更高。研究最近发表于《Breast Cancer Research》杂志上。

　　这项II期临床TBCRC 002试验（NCT00161291）纳入了75名雌激素和/或孕激素受体阳性HER2阴性的绝经后2/3期乳腺癌患者，术前50名患者接受了贝伐珠单抗+来曲唑联合治疗，25名患者接受了单独的来曲唑治疗。研究主要关注了不同治疗对于患者病理完全缓解的影响。

　　在贝伐珠单抗组可以分析病理反应45名患者中，有5名获得了病理完全缓解（11％， 95％CI 3.7%-24.1％），4名患者仅有微小残留病灶（9％， 2.5%-21.2％）；在仅接受来曲唑治疗的患者中，没有人获得病理完全缓解或仅有微小残留病灶（0％， 0%-14.2％）。

　　同时，贝伐珠单抗组中有44.4％（29.6%-60.0％）的患者肿瘤降期，但这一比例在来曲唑组中仅为37.5％（18.8%-59.4％）。

　　此外，研究人员还开发了基于小RNA的预测手段，可以在治疗开始之前预测患者对于贝伐珠单抗+来曲唑联合治疗的反应。

　　在安全性方面，两组中来曲唑相关的潮热、关节痛、疲劳、肌肉痛等不良事件的发生率相近，但仅在贝伐珠单抗组出现了高血压、头痛和蛋白尿的不良反应。贝伐珠单抗组3/4级不良反应的发生率（18% vs 8%）以及不良反应的停药率（16% vs 0%）也更高。

　　★ 小结

　　研究人员指出，在乳腺癌患者的术前治疗中增加贝伐珠单抗的使用可以提高获得病理完全缓解的可能性，而获得病理完全缓解与长期良好的预后有关。虽然增加贝伐珠单抗的使用可能会导致额外的毒性反应，但此次研究开发的小RNA预测手段可以筛选出最有可能从贝伐珠单抗治疗中获益的患者，让我们离精准治疗更近一步。

　　三

　　曲妥珠deruxtecan对经治HER2低表达乳腺癌有效

　　曲妥珠单抗deruxtecan（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是由抗HER2抗体、可裂解的四肽接头和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成的抗体-药物偶联物。2期临床DESTINY-Breast01试验（NCT03248492）（点击查看）已经证明了曲妥珠单抗deruxtecan对之前已经接受过各种治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者仍然有效，最近的研究则发现其对经过治疗的HER2低表达乳腺癌患者同样有效。研究最近发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志上。

　　这项Ib期临床试验（NCT02564900）纳入了54名经过各种治疗的晚期/转移性HER2低表达乳腺癌，参与者中位接受了7.5种不同的治疗。研究中的21名患者接受了5.4mg/kg体重的曲妥珠单抗deruxtecan治疗，33名患者的治疗剂量为6.4mg/kg体重。研究持续至患者出现无法接受的毒性反应或疾病进展，随后评估了治疗的疗效和安全性。

　　独立评估的结果显示，患者的客观缓解率为37.0%（20/54; 95％CI 24.3％-51.3％）；而研究人员报告的客观缓解率为44.4%（24/54;  30.9%-58.6%）。亚组分析没有发现不同患者客观缓解率的显著差异。患者的中位缓解时间为10.4个月（95％CI 8.8个月-无法评估），中位无进展生存期为11.1个月（7.6个月-无法评估），中位总生存期是29.4个月（12.9-29.4个月）。

　　在安全性方面，98.1％（53/54）的患者经历过1次或以上的治疗相关不良反应，其中63.0%（34/54）的患者出现了3次或以上。最为常见的3级或以上的治疗相关不良反应为中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、白细胞计数减少、贫血、低钾血症、谷草转氨酶升高、食欲下降和腹泻。尤其值得注意的是，在3名接受6.4mg/kg体重剂量治疗的患者中出现了药物相关的间质性肺疾病/肺炎相关的致命事件。

　　★ 小结

　　研究人员指出，这一药物对于HER2低表达的乳腺癌患者显示出了一定的效果，其不良反应主要出现在胃肠道和血液系统之中。不过，治疗期间出现的药物相关的间质性肺疾病需要特别注意，应该严密监测、积极处理。

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