深度盘点：2019FDA批准的10大抗肿瘤创新药

　　2019年，FDA的药物评估和研究中心（CDER）照例批准了很多新药。

　　新药物疗法的批准让很多患者的生活质量得到提升。于肿瘤患者而言，新药带来的是活下去，活得有尊严的希望。

　　2019年全年，CDER共批48个创新药物，其中包含10个肿瘤相关药物（不包含疫苗、致敏产品、血液和血液产品、血浆衍生物、细胞和基因治疗产品或2019年生物制品评估与研究中心批准的其他产品）。

　　接下来，我们按照获批时间倒叙，一一盘点这10大创新药物：

　　1、Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）药物概要

　　Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是抗体偶联药物（ADC），是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）构建而成。

　　FDA批准适应证：用于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者此前已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

　　相关临床研究：DESTINY-Breast01（NCT03248492）单臂试验Ⅱ期临床研究，共招募184位对已有HER药物、包括罗氏ADC药物T-DM1耐药的HER2阳性乳腺癌患者，治疗前平均接受过6种前期疗法。

　　研究结果：使用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki后，达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

　　创新点：靶向HER-2最新版ADC，基于肿瘤缓解率与DOR相关数据，这项适应证获得了FDA加速批准。

　　2、PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）药物概要

　　Enfortumab vedotin-ejfv也是ADC，该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。

　　FDA适应证：用于治疗局部晚期或转移性UC（最常见的膀胱癌类型）患者，具体为：既往已接受一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。

　　相关临床研究：EV-201（NCT03219333）II期临床研究首个队列患者的结果。该队列共入组了125例既往接受过含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者，评估了Enfortumab vedotin-ejfv的疗效和安全性。

　　研究结果：Enfortumab vedotin-ejfv治疗后ORR为44%（55/125，95%CI：35.1-53.2），完全缓解率为12%（15/125），DOR为7.6个月（范围：0.95-11.3+）。

　　创新点：首个获批治疗UC的ADC药物，也是首个获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物。

　　3、Brukinsa（zanubrutinib）药物概要

　　Zanubrutinib是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，在B细胞、巨噬细胞和单核细胞中表达，而在T细胞中不表达。BTK在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)和fcγ受体(fcγr)的信号传导中起着至关重要的作用。BTK被认为是治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的各种疾病的潜在靶点。

　　FDA适应证：用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

　　相关临床研究：

　　BGB-3111-206 （NCT03206970）2期临床试验ORR为84%（95%CI：74%， 91%），包括59%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中为必须）以及24%的部分缓解。此项试验的中位DOR为19.5个月（95%CI： 16.6， NE），中位随访时间为18.4个月。

　　BGB-3111-AU-003（ NCT02343120）在全球1/2期临床试验中，ORR为84%（95%CI：67%， 95%），包括22%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中并非必须）以及62%的部分缓解。此项试验的中位DOR为18.5个月（95% CI：12.6， NE），中位随访时间为18.8个月。

　　创新点：Zanubrutinib成为AbbVie/Johnson＆Johnson的BTK抑制剂Ibrutinib的竞争药物。

　　4、ROZLYTREK（entrectinib恩曲替尼）药物概要

　　恩曲替尼是口服且具有中枢神经活性的泛-TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制剂。

　　FDA批准适应证：用于治疗NTRK融合阳性的成人和儿童患者、初治后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　相关临床研究：Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，NDA中还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。

　　研究结果：

　　1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼（RXDX-101)的ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，恩曲替尼的颅内ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

　　2）在局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR高达77.4%，DOR超过2年（24.6个月）。这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，缓解率为55％。

　　创新点：FDA继帕博利珠单抗和larotrectinib（拉罗替尼）之后批准的第三款“不限癌种”的重磅抗癌疗法。

　　5、TURALIO（pexidartinib）药物概要

　　Pexidartinib是新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。此外，pexidatinib也能够抑制c-kit和FLT3-ITD，多个临床研究正在开展。

　　FDA适应证：用于存在功能限制且不适合手术的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的治疗。TGCT是一种罕见的肿瘤，影响滑膜和肌腱鞘，该肿瘤很少有恶性的，但会导致滑膜和肌腱鞘增厚或过度生长，对周围组织造成损害。

　　相关临床研究：关键性III期研究ENLIVEN（NCT02371369）的数据助力Pexidartinib成功获批。ENLIVEN研究入组了120例患者，其中59例接受安慰剂治疗，主要疗效终点是治疗25周后分析的总缓解率（ORR）。

　　研究结果：治疗第25周，口服Pexidartinib治疗组ORR为38%，安慰剂组为0%，数据具有统计学显著差异（p＜0.0001），达到了研究的主要终点。Pexidartinib治疗组中，完全缓解率为15%，部分缓解率为23%；对照组这一数据是0。

　　创新点：首个获批的罕见病腱鞘巨细胞瘤药物。

　　6、Nubeqa（Darolutamide）药物概要

　　Darolutamide是一种雄激素受体抑制剂（ARi），其独特的化学结构与受体结合具有很强的亲和力，具有较强的拮抗活性，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。

　　适应证：FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。

　　获批基于ARAMIS试验：随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，用于评估darolutamide联合雄激素剥夺疗法（ADT）与安慰剂联合ADT的疗效和安全性。

　　研究结果：主要疗效终点无转移生存时间（MFS）得到显著改善，中位值为40.4个月，安慰剂联合ADT组为18.4个月（p<0.0001）。

　　疾病相关知识：

　　1、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）

　　前列腺癌是全球第二常见的男性恶性肿瘤。2018年，估计有120万男性诊断为前列腺癌，全世界约有358，000人死于前列腺癌。前列腺癌是男性因癌症死亡的第五大死因。前列腺是男性生殖系统的一部分，前列腺癌由前列腺内的细胞异常增殖引起。它主要影响50岁以上的男性，患病风险随年龄的增长而增加。

　　CRPC是指即使经ADT治疗且当体内睾酮降至极低水平，癌症仍然持续进展一种晚期疾病类型。

　　2、治疗方法

　　常见治疗方法包括外科手术、放射治疗和使用激素受体拮抗剂等药物，即阻止睾酮形成或阻止其在目标位置作用进行治疗。然而，几乎在所有病例中，癌症最终都会对激素疗法产生抵抗。

　　3、该研究无转移生存时间（MFS）定义

　　从随机分组的时间至最后一次评估性扫描后的33周内出现经盲态独立中心审查证实的任一原因的远端转移或死亡的首次证据时间，以先发生者为准。

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　　创新点：用于CRPC，显著延长MFS。

　　7、Xpovio（selinexor）药物概要

　　Selinexor：首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用。

　　FDA适应证：用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤（MM）患者。

　　获批基于IIb期STORM（NCT02336815）研究：国际性、多中心、单组研究，评估selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。研究入组了122例既往已接受过三种或多种抗骨髓瘤治疗方案（包括烷化剂、糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、抗CD38单抗）并且其骨髓瘤对糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38蛋白及最后一种疗法难治。

　　研究结果：selinexor联合低剂量地塞米松方案在一个由83例患者组成的亚组中具有更大的收益风险比，该亚组的总缓解率（ORR）为25.3%，达到首次缓解的中位时间为4周，DOR为3.8个月。

　　Selinexor有多个抗肿瘤临床试验，包括多发性骨髓瘤（3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）等。

　　创新点：首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂（SINE）。

　　8、Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）药物概要

　　Polatuzumab vedotin-piiq是一款ADC，由人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成，靶向CD79b特异性表达的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞。

　　FDA批准用于：联合苯达莫司汀（bendamustine）及利妥昔单抗，用于既往已接受至少2种疗法的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治疗。

　　获批基于Ib/II期临床研究GO29365（NCT02257567）：Ib期研究后，II期部分随机分配80例患者至2个方案组，一组患者接受目前一线治疗方案“苯达莫司汀+利妥昔单抗”[BR（标准治疗组）方案组]，另一组患者接受此次研究药物治疗“Polatuzumab vedotin-piiq+苯达莫司汀+利妥昔单抗”[PBR（试验组）方案组]。

　　研究结果：PBR（试验组）方案组完全缓解率达到了40%（n=16/40，95%CI：25-57），BR（标准治疗组）方案组仅为18%（n=7/40，95%CI：7-33）。

　　创新点：首个化疗免疫疗法用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

　　9、Piqray（alpelisib）药物概要

　　Alpelisib（BYL719）是口服的PIK3CA选择性抑制剂。PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点。

　　FDA批准适应证：Alpelisib片剂联合内分泌疗法氟维司群，用于携带PIK3CA基因突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、接受内分泌治疗方案期间或之后进展的晚期或转移性乳腺癌患者（包括绝经后女性和男性）。

　　获批相关临床试验：SOLAR-1（NCT02437318）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共纳入572例HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。根据肿瘤组织的PIK3CA基因突变状态将患者分为两个队列，两个队列的患者均按照1：1随机接受Alpelisib联合氟维司群，或者安慰剂加氟维司群。

　　研究结果：中位随访20个月时，在PIK3CA基因突变患者（n=341）中，Alpelisib联合氟维司群组的PFS为11.0个月，显著长于氟维司群单药组的5.7个月（进展或死亡的HR为0.65，P<0.001）。

　　创新点：首个乳腺癌PI3K抑制剂。

　　10、Balversa（厄达替尼erdafitinib）药物概要

　　Erdafitinib口服 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族抑制剂，FGFR信号通路激活在尿路上皮癌、肝癌、肺鳞癌、胆管癌等众多实体瘤中非常常见。

　　FDA批准适应证：用于携带特定成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，具体为：携带易感FGFR3或FGFR2基因改变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内）病情进展的局部晚期或转移性UC成人患者。

　　获批相关临床研究：BLC2001（NCT02365597）研究是一项多中心、开放标签、单臂研究，共入组了87例患者，他们均进行了至少一次化疗或化疗后病情进展并且至少携带以下一种基因改变：FGFR3基因突变（R248C、S249C、G370C、Y373C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。

　　研究结果：Balversa治疗ORR为32.2%（95%CI：22.4-42.0），应答者中包括对抗PD-1/PD-L1疗法耐药的患者。其中完全缓解为2.3%，部分缓解率为29.9%，中位DOR为5.4个月（95%CI：4.3-6.9）。

　　创新点：首个靶向FGFR3或FGFR2的转移性膀胱的靶向疗法。

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