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胃肠间质瘤≠胃癌或肠癌

2020-01-16 00:33:27医脉通
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核心提示:胃肠间质瘤(GIST)是发生于胃肠道间叶组织的肿瘤,在生物学行为上可从良性至恶性,免疫组化检测通常表达 CD117 和 DOG1 阳性,显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化,大多数病例具有 c-kit 或血小板源性生长因子受体 α 多肽(PDGFRA)基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 及 PIK3CA 等基因突变等。本文就 GISTs 在治疗方面的进展进行简要概述。

  胃肠间质瘤(GIST)是发生于胃肠道间叶组织的肿瘤,在生物学行为上可从良性至恶性,免疫组化检测通常表达 CD117 和 DOG1 阳性,显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化,大多数病例具有 c-kit 或血小板源性生长因子受体 α 多肽(PDGFRA)基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 及 PIK3CA 等基因突变等。本文就 GISTs 在治疗方面的进展进行简要概述。

  外科手术是局限型无转移 GISTs 首选的治疗方式,但较多患者术后出现转移、复发。伊马替尼辅助治疗在防治肿瘤转移、复发方面发挥着重要作用,但其在用药剂量和用药时间等方面仍有不少争议,对于肿瘤体积较大、初始不可切除的 GISTs,新辅助治疗是其可考虑的一个选择。舒尼替尼及瑞戈菲尼在二、三线治疗中发挥了重要作用,新药Ripretinib和Avapritinib问世,且在KIT和PDGFRA突变的GIST中显示了广泛的抑制作用。近年来兴起的免疫治疗在胃肠间质瘤中仍处于探索阶段。

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  手术治疗

  外科手术是局限型或潜在可切除 GISTs 患者的首选治疗方式,手术目的是达到 R0 切除,术中应尽量避免肿瘤破裂,由于 GISTs 较少出现淋巴结转移,所以,GISTs 手术切除时并不需要常规进行淋巴结清扫。外科治疗GIST,要求以切缘阴性的完整肿瘤切除为标准。切除范围至少距离肿瘤2~3 cm,也有报道为1~2 cm。总之,要保证肿瘤和存有微转移均得到有效切除。同时,在完全、彻底的根治性手术基础上,尽量保留胃肠道通畅和原有功能。

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  新辅助治疗

  在靶向药物出现之前,GIST对放疗和化疗均不敏感,主要依赖手术治疗,术后85% 的患者最终出现复发、转移。伊马替尼的问世不仅显著延长了晚期GIST 患者的生存期,并且术前伊马替尼治疗可缩小肿瘤体积,缩小手术范围,减少术中出血,将不可切除的 GISTs 转换成可切除,减少多器官切除的可能性。对于术中可能引起大出血或肿瘤破裂的巨大 GISTs( >10 cm) ,十二指肠、食管胃结合部及低位直肠等特殊部位及肿瘤侵犯重要器官术中可能引起损伤等 GISTs 患者可考虑新辅助治疗。

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  术后辅助治疗

  GISTs 的术后辅助治疗在降低肿瘤术后的复发、转移方面也逐渐展示出其独有的优势。近年来研究发现,约 50%的 GISTs 患者使用伊马替尼治疗有效,另有 25% ~ 30%的患者可获得疾病稳定,但随着时间的推移,大多数经伊马替尼治疗有效的患者显示出疾病进展且二线舒尼替尼或者三线瑞戈菲尼对其治疗有限,并有少数患者发生原发耐药和超过半数患者发生继发耐药。由此,开发出了更多的针对酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors,TKI) 及其他靶点的药物以治疗伊马替尼耐药的患者。

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  转移复发 / 不可切除 GIST

  伊马替尼

  伊马替尼作为 GISTs 的一线治疗药物,目前推荐其用于进展期和转移性 GISTs 的辅助治疗,推荐剂量 400 mg / d。但伊马替尼辅助治疗的确切时间,目前尚未给出。中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017 年版)推荐:①中度复发风险 :非胃(主要为小肠、结直肠)来源的中危 GIST 危险度高于胃来源的中危 GIST,复发风险相对偏高 [48],建议对非胃来源的 GIST,伊马替尼辅助治疗 3 年 ;胃来源的 GIST,伊马替尼辅助治疗 1 年。②高度复发风险 :高度复发风险 GIST,辅助治疗时间至少 3年;发生肿瘤破裂患者,可以考虑延长辅助治疗时间。

  舒尼替尼

  舒尼替尼是一个针对 KIT、PDGFR、VEGFR 和 FLT-1/KDR 新型 TKI 多靶点靶向药物。在一项针对晚期不可切除伊马替尼耐药的GISTs 随机、双盲、多中心 III 期空白对照的临床试验中发现,舒尼替尼组和空白对照组至肿瘤进展的平均时间分别为 27.3 周和 6.4 周( HR = 0.33,P <0.0001) ,舒尼替尼能够显著延长伊马替尼耐药的GISTs 患者的 PFS。

  在 2017 版中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识中亦推荐对于标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展的 GISTs 患者,建议换用舒尼替尼或者选择伊马替尼增加剂量治疗,且将伊马替尼加量治疗放在换用舒尼替尼治疗之前,优先考虑换用舒尼替尼治疗。

  2017 版 NCCN 指南( V2)对于伊马替尼一线治疗后出现局限至广泛进展的二线治疗亦推荐换用舒尼替尼( 1 类推荐) 或伊马替尼增量治疗( 2A 类推荐)。研究显示,及早换用舒尼替尼治疗的患者其至疾病进展时间可达到 10 个 月,较伊马替尼增量至 600 mg / d 或者 800 mg / d 后PFS 仅 3.9 个月获益明显,且其 3 /4 级不良反应发生率较低。舒尼替尼在儿童和年轻成人伊马替尼耐药患者中表现出良好的疾病控制疗效,中位PFS 达到 15 个月,不良反应均可控。期待舒尼替尼更好的临床表现,以使更多的患者获益。

  瑞戈菲尼

  瑞戈菲尼是 GISTs 治疗的三线治疗多靶点药物,2013 年经 FDA 批准用于不可切除且对其他 TKI 耐药的 GISTs 患者的治疗。在外显子 11 和 17 突变的人源 GISTs 异种移植瘤实验中,舒尼替尼较伊马替尼更能抑制肿瘤增殖。Schvartsman 等入组了 28 位对伊马替尼及舒尼替尼治疗失败的 GISTs 患者,120 mg / d 给药方案,中位PFS 为 8.7 个月,主要不良反应包括乏力、手足综合症、体重下降和腹泻,3 /4 级不良反应达到 43%。而对于伊马替尼和舒尼替尼治疗均无效的 17 外显子突变的 GIST 患者,瑞戈菲尼治疗后其临床获益率( 完全或部分缓解及疾病稳定) 可达到 93.3%,中位PFS 为 22.1 个月,最常见的 3 级毒性是手足皮肤反应( 55.6%) ,其次是高血压( 27.8%) 。

  Avapritinib

  伴随有 PDGFRA D816V 或 D842V突变的 GISTs 患者对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼

  三种 TKI 显示出原发耐药,而Avapritinib则被发现能显著抑制 PDGFRA D816V 突变的活性。

  美国时间2020年1月9日,美国食品药物监督管理局(FDA)批准选择性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂Avapritinib用于治疗特定类型的不可切除或转移性成人GIST——即PDGFRA-18号外显子突变阳性,包括PDGFRA D842V突变。Avapritinib是首个被批准用于治疗PDGFRA-18号外显子突变阳性GIST患者群体的精确靶向疗法。

  此次FDA授予的完全批准基于I期NAVIGATOR研究的疗效结果,以及Avapritinib多个临床试验的综合安全性结果。在43例PDGFRA-18号外显子突变阳性的GIST患者中(其中38例有PDGFRAD842V突变),接受Ayvakit治疗后的总缓解率(ORR)达到84%(95%CI=69%,93%),其中完全缓解率(CR)达到7%;虽然未达到中位缓解持续时间(mDOR),但61%的18号外显子突变应答患者的缓解持续时间达到6个月或更长(31%的持续缓解患者的随访时间少于6个月)。

  最常见的不良反应(>20%)为水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、发色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Avapritinib的出现,给对TKI 耐药的 PDGFRA D842V 突变的患者带来了希望。

  Ripretinib

  Ripretinib(DCC-2618)是一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂。Ripretinib可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式,包括继发性耐药突变和难治性原发突变。Ripretinib通过优化抑制剂与KIT和PDGFRA区域的结合,控制开关介导的激酶活性构象激活,使这些致癌激酶变为非活性构象。

  INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗(包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼)的晚期胃肠间质瘤患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。2019年ESMO会议上公布了主要研究结果,研究表明,ripretinib达到了改善患者无进展生存期(PFS)的主要终点。与安慰剂相比,接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%,中位PFS为6.3个月,而安慰剂组为1.0个月(HR=0.15, 95% CI 0.09~0.25;P<0.0001)。在所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。

  近年来,亦有针对 GIST 中不同突变靶点的新型药物出现,免疫治疗也正受到越来越多的GISTs 研究者关注,期待他们拥有更好表现走向临床应用。

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