王宇教授：2019甲状腺癌领域重要研究年度盘点

　　在2019年，甲状腺癌领域有哪些重要研究值得关注？复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王宇教授带来2019年甲状腺癌领域重要研究年度盘点。

　　01

　　人工智能助力甲状腺结节的评估决策

　　2019年2月天津市肿瘤医院团队进行了一项多中心回顾性多队列诊断研究，利用三个中心的17627例病人和25325例正常人的超声影像数据建立了深度卷积神经网络（DCNN）模型，以期提高甲状腺癌诊断的准确度，并进行内部和外部验证，研究结果发表于《Lancet Oncology》上。研究结果显示：该模型整体敏感度为84.3% ~93.4%，特异度为86.1%~87.8% ，相比与经验丰富的超声科医生，DCNN模型诊断甲状腺癌不仅敏感度相当，而且特异度更高[1]。

　　而在2019年7月，来自美国杜克大学的研究团队开发了一款DCNN人工智能模型，用于评估甲状腺结节是否需要进行细针穿刺活检，该研究发表在《Radiology》杂志上。研究结果表明，人工智能与使用TI-RADS系统的放射科专家在甲状腺结节性质判断与细针穿刺决策上的敏感性和特异性相似[2]。

　　★点评

　　超声成像对于甲状腺结节的良恶性鉴别以及后续诊治方案的制订具有重要意义，以上两篇分别发表在《Lancet Oncology》和《Radiology》的文章显示人工智能在辅助判断甲状腺结节性质和做出临床决策方面，目前已经可以达到有经验超声科医生的水准，未来在临床上的应用前景可期。

　　这两项研究提示，人工智能的广泛应用或将帮助经验不足影像诊断医师提高甲状腺癌的诊断效率以及有效减少不必要的细针穿刺。但人工智能距离大规模临床应用还有几点问题需要解决：

　　首先，是需要更大量的样本进行多次重复训练和验证，确定获取图像模式，保障真实性，并提高其可推广性；

　　其次，除了超声影像还需要纳入更多的临床信息进行综合诊断，这样得出的结论将更具说服力。

　　02

　　甲状腺未分化癌（ATC）的特殊转录组特征和通路激活有助于靶向治疗

　　ATC与晚期DTC（分化型甲状腺癌，包括乳头状癌PTC和滤泡性癌FTC）预后不良。Yoo等对ATC和晚期DTC进行了基因组和转录组测序。研究表明，在ATC和晚期DTC中，TERT、AKT1、PIK3CA和EIF1AX常与BRAFV600E和RAS这两种驱动基因发生共突变。CDKN2A基因缺失与PD-L1、PD-L2的上调和不良预后有关。转录组分析揭示了甲状腺癌的第四种分子亚型，ATC类。而且，JAK-STAT信号途径可以成为RAS阳性的ATC潜在药物靶点 [3]。

　　★点评：

　　这项研究加深了我们对甲状腺癌分子机制的理解。TCGA在转录组测序分析的基础上，提出了PTC的两种分子亚型，即BRAF类和RAS类。该研究团队之前揭示了与FTC密切相关的第三种分子亚型：非BRAF-非RAS类（NBNR类）。虽然DTC的分子分型已经相对完善，但DTC转变为晚期DTC和ATC的分子机制还不甚清楚。以往的研究都只局限于基因组的改变。因此，这篇文章同时研究了ATC和晚期DTC的基因组和转录组情况，并且有较为重要的发现。

　　该研究的重要发现之一就是揭示了ATC特殊的转录组特征，ATC的转录特征不属于以往DTC的BRAF类、RAS类和NBNR类中的任意一种，研究中将其归为一类新的分子分型ATC类，这说明了ATC在发病机制和疾病转归上与DTC有巨大差异。

　　而该研究的另一个重要发现则是揭示了RAS突变阳性ATC中存在JAK-STAT通路异常激活，并且抑制该通路会显著抑制肿瘤细胞的增殖，JAK-STAT通路可能成为ATC的潜在靶点。

　　03

　　拉罗替尼为晚期NTRK基因融合的甲状腺癌带来新的曙光

　　2019年ETA年会上，研究者公布了拉罗替尼治疗NTRK基因融合型晚期甲状腺癌的初步研究结果[4]。对于纳入的26例病人（包括19例甲状腺乳头状癌，2例滤泡状癌和5例未分化癌），客观缓解率（ORR）达到79%，疾病控制率（DCR）达到87%。

　　★点评：

　　2018年11月27日，FDA批准针对NTRK1-3基因融合的靶向药物拉罗替尼（LOXO-101）上市。拉罗替尼是FDA批准的首个针对特定基因变异，跨越肿瘤部位的广谱抗癌靶向药。甲状腺癌中NTRK基因融合的发生率虽然仅占约1.5%，但考虑到甲状腺癌庞大的病人基数以及不断增长的发病率，拉罗替尼的问世仍然能为很多晚期甲状腺癌患者带来曙光。

　　04

　　阿帕替尼可能成为碘难治性分化性甲状腺癌新的选择

　　2019年ATA年会上，北京协和医院林岩松教授公布了阿帕替尼治疗局部进展/转移性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的探索性临床试验长期随访结果[5]。研究共分为了阿帕替尼每日750mg和500mg组，每组各纳入了10例患者。截止至2019年10月，中位随访时间达到了37个月。

　　结果显示，无论是750mg还是500mg组，均具有非常高的疾病控制率（DCR，100%和90%）和客观缓解率（ORR，90%和70%），两组患者的无进展生存（PFS）时间数据也十分惊艳，分别达到了34.9个月（750mg组）和12.9个月（500mg组），治疗带来的不良反应也可耐受。

　　★点评：

　　RAIR-DTC患者的治疗一直是甲状腺癌诊疗领域的重点和难点。2014和2015年，美国FDA先后批准索拉非尼和乐伐替尼用于RAIR-DTC的治疗，2017年索拉非尼治疗RAIR-DTC也在国内获批。而阿帕替尼作为我国自主研发的药物，已经成为全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药。

　　自2016年林岩松教授在ATA年会上首次展示阿帕替尼应用于RAIR-DTC的短期疗效以来，其后续研究就在国内和国际上得到了广泛关注。而本次报道的长期随访结果显示，阿帕替尼无论是从ORR、DCR还是PFS数据上均较为可观，也超越了索拉非尼和乐伐替尼临床试验的相关数据。这也让我们对阿帕替尼治疗RAIR-DTC的疗效有了更多的期待，目前林岩松教授牵头的III期多中心随机对照临床试验还在进行中。

　　05

　　BLU-667：晚期RET突变阳性甲状腺髓样癌治疗新的希望

　　2019年ASCO年会上，研究者公布了 ARROW 研究（NCT03037385）中的一项子研究：BLU-667 治疗 RET 突变阳性甲状腺髓样癌的进一步研究结果。

　　结果显示，在49位可评估的甲状腺髓样癌（MTC）患者中，ORR为47%，其中2例CR（完全缓解），21例PR（部分缓解），在23例CR或PR的患者中，15 例的持续响应时间超过了6个月[6]。而研究目前MTC患者的DCR高达 98%，并伴有肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）和降钙素]的显著降低。

　　同时在安全性方面，BLU-677治疗的相关毒性一般较低且可逆（3级不良反应为28%，无4/5级不良反应，无导致停药的不良反应）。

　　★点评：

　　目前针对晚期MTC的两种靶向药物卡博替尼和凡他尼布为多靶点激酶抑制剂，存在非选择性而导致耐受性差的缺陷。RET基因突变在MTC常见，BLU-667是一种口服、强效、高选择性的靶向RET致病变异的小分子抑制剂。研究显示，BLU-667相比于已批准的卡博替尼和凡德他尼，BLU-667对RET的亲和力也明显提高。而卡博替尼和凡德他尼仅被证明可以改善晚期MTC的PFS，对于总生存（OS）并未显示有显著提升作用，而且发生耐药后往往陷入无药可用的境地，并且，这两种药物目前还并未在国内上市。

　　基于惊艳的I期临床试验结果，美国FDA已授予 BLU-667 突破性疗法认定，批准其用于治疗RET突变阳性的晚期MTC。除了晚期MTC，BLU-667在RET基因融合突变的晚期NSCLC中也被证明有良好的抗肿瘤活性。

　　而更值得一提的是，2019年3月18日，中国国家药品监督管理局批准了BLU-667在中国的I期临床试验作为国际ARROW研究的中国部分。本试验的适应证是甲状腺髓样癌、含有RET 融合的NSCLC和其他含有RET变异的晚期实体肿瘤。目前本试验已经开始在国内招募患者，除可提供国内患者的临床试验数据外，更有望使该药物国内的上市流程与国外同步，为晚期RET突变阳性MTC患者带来福音。

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