糖尿病患者为何前列腺癌风险降低？需要进一步探讨

　　糖尿病患者的肿瘤风险会增加，但有多项研究表明糖尿病患者罹患前列腺癌的风险却是降低的。目前已有关于睾酮（T）浓度、胰岛素样生长因子1（IGF1）、晚期糖基化终末产物（AGEs）与降低前列腺癌风险相关的一些假设。2019年7月澳大利亚研究者发表于J Clin Endocrinol Metab的文章探讨了上述假设，那么这些因子是导致糖尿病患者前列腺癌风险降低的因素吗？

　　这些因素能降低DM患者前列腺癌风险吗？

　　1.激素

　　前列腺对雄性激素敏感，在2型糖尿病患者中能观察到较低的睾酮（T）浓度，类似的激素浓度变化被认为是影响糖尿病前列腺癌风险的因素之一。因此，低T浓度可能降低男性2型糖尿病患者前列腺癌风险。

　　胰岛素样生长因子1（IGF1）在循环中与IGF结合蛋白（IGFBPs）结合。胰岛素增加IGF1的合成，减少游离IGFBPs的产生。长病程2型糖尿病与低胰岛素血症相关，可能降低IGF1的产生，增加IGFBPs的浓度，降低血液循环中可被利用的IGF1。由于IGF1与前列腺癌发生密切相关，也有人推测这可能是2型糖尿病与前列腺癌风险降低相关联的另一个机制。

　　但激素因素与前列腺癌的关联并没有完全明确，关于睾酮、IGF1、IGFBPs与前列腺癌相关性的一些Meta分析和前瞻性研究结果尚未发现其保护效应或与前文所提结论相互矛盾，不过这些研究所选用的方法、检测对象可能对分析有一定影响。

　　2.AGEs

　　晚期糖基化终产物（AGEs）是在高血糖环境中进行非酶氧化并与糖尿病相关血管并发症有关的蛋白质或脂质。它在前列腺癌风险中未被广泛研究，但有研究表明它能促进前列腺癌扩散并增加前列腺癌风险。本文的研究中排除了老龄化和其他慢性病等混杂因素对AGEs的影响。

　　此外，与2型糖尿病病理生理学相关的因素，包括葡萄糖、胰岛素抵抗以及稳定化合物甲基赖氨酸（CML）与原发性癌症风险的相关性因素，都可能对疾病的发生产生额外的影响。

　　研究方法

　　研究基于西澳大利亚珀斯市的男性健康研究进行。排除有前列腺癌病史（n=388），有过睾丸切除（n=56）、基线雄性激素/抗雄性激素治疗（n=98）和缺少激素数据（n=557）的男性后，研究共纳入 3149名男性。

　　纳入样本的平均年龄为76.96岁，共有450名男性（14.3%）有糖尿病。与非糖尿病男性相比，糖尿病男性的体质指数更高，T、DHT和SHBG浓度更低。胰岛素样生长因子1在糖尿病患者中的浓度较高，而IGBFP3的浓度较低。糖尿病患者的CML高于非糖尿病患者，但这一差异没有统计学意义。此外，糖尿病患者的血糖水平较高，HOMA2-IR值较高。

　　研究采集受试者的空腹血样，制备血浆并进行检测。结果使用Stata 13.1版进行统计分析。以死亡为竞争因素，采用比例风险的竞争-风险分析法进行纵向分析。调整因素包括年龄、体质指数、体力活动（≥150分钟/周的剧烈体力活动）、酒精摄入量、吸烟状况和既往癌症史。用以评估是否为糖尿病和前列腺癌风险关联因素是激素变量包括T、SHBG、IGF1和IGFBP1/IGFBP3，它们被单独添加至完全调整模型中。研究者也检测了与2型糖尿病的病理生理学基础有关的CML、葡萄糖和HOMA2-IR（根据可用的空腹胰岛素测量值计算），作为研究潜在的调节因子。

　　研究结果与讨论

　　研究中，450名男性在基线检查时患有糖尿病，315名男性在随访期间被诊断为前列腺癌。在2440名有空腹胰岛素和血糖水平数据的男性中，有253名男性被诊断为前列腺癌。

　　经过竞争风险模型分析，发现糖尿病的确与较低的前列腺癌风险相关，亚组风险比（SHR）0.66；95%CI：0.46-0.98；P=0.028）。在纳入睾酮、二氢睾酮（DHT）、雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）、IGF1、IGFBP1、IGFBP3或葡萄糖后，相关性仍然存在。此外，在完全调整模型中对CML的额外校正并没有改变糖尿病和前列腺癌风险的反向关联，因此CML与前列腺癌风险无关。

　　在空腹胰岛素数据可用的男性中，糖尿病与前列腺癌风险呈负相关，但统计学上并不显著（SHR，0.67；95%CI，0.43-1.04；P=0.071）。在完全调整的模型中加入HOMA2-IR并没有改变这种联系。

　　据此，研究者认为，在调整潜在的混杂因素后，老年糖尿病患者确实罹患前列腺癌风险更低，但这种负相关不是通过性激素、SHBG、IGF1或其结合蛋白或葡萄糖浓度介导的。并且，胰岛素抵抗与这种联系并不相关，但需要在更大的研究中进一步得到证实。

　　另外，在老年男性中，CML与前列腺癌风险无关。这些结果同样也需要在其他不同年龄的人群中进行验证。研究者希望能够有进一步研究探索降低糖尿病男性癌症风险的潜在因素，并且本研究还需要评估传统处理竞争风险的统计方法是否可以解释当前流行病学研究结果的偏差。

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