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他汀不能降低肝癌风险,其实是高胆固醇水平的作用?!

2019-12-26 00:19:25医学界
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核心提示:他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子;Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿


  他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子;Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿

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  他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!

  来自韩国天主教关东大学医学院预防与公共卫生系的研究者发现,他汀类药物对肝细胞癌(HCC)并无保护作用,反而是高胆固醇水平可降低人群HCC发生风险。研究结果发表在《British Journal of Cancer》。

  有超过20项观察研究表明,他汀类药物可预防HCC的发生,但研究中许多患者在入组前早已使用过他汀药物。高胆固醇血症是他汀类药物应用的主要指征,在几项研究中,血液胆固醇水平与HCC呈现负相关。但很少有对胆固醇水平进行控制分组。

  来自韩国的研究者采用前瞻性队列研究,仔细观察分组了胆固醇水平并排除了曾使用他汀类药物的人群后,研究他汀类药物的使用是否与HCC风险降低有关。

  在对400,318名韩国人进行平均8.4年的前瞻性随访中,有1686人被诊断为HCC。当纳入曾使用他汀患者时,调整总胆固醇(TC)的影响后,他汀类药物使用者的HCC风险降低超过50%。

  除外了曾使用他汀者后,观察基线后6个月内开始使用他汀类药物的新使用者,未经TC调整的分析显示,HCC风险降低了40%(HR= 0.59)。然而,TC水平进行调整后,这种关系消失了(HR = 1.16, 95% CI:0.80-1.69)。此外,当根据TC水平进行分层分析时,在任何TC组中,他汀新使用者均未能降低HCC风险。

  在每个模型中,初始TC水平与HCC均呈强负相关。研究者认为,使用他汀类药物时的胆固醇水平越高,该个体HCC风险越小。而并非是他汀类药物的使用降低了HCC风险相关。该研究提示他汀类药物对HCC并无保护作用。

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  中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子

  来自复旦大学附属中山医院周俭教授团队的研究发现,单链环状RNA (circRNA)——circASAP1是HCC转移过程中的关键分子,同时对预后有预测作用,可能成为未来的治疗方向。该结果发表在《Hepatology》。

  越来越多的证据表明,circRNA在包括HCC的某些癌症的发生发展中起着关键作用。然而,circRNA在HCC远处转移中的作用尚不清楚。

  通过circRNA测序,研究者发现了circASAP1与肝癌根治性切除后的肺转移具有相关性。CircASAP1在具有高转移潜能的HCC细胞系和转移性肝癌细胞中呈过表达。CircASAP1在体外可促进细胞增殖、集落形成、侵袭和迁移,在体内可促进肿瘤生长和肺转移。

  机制研究显示,circASAP1作为miR-326和miR-532-5p的竞争内源性RNA (ceRNA),二者在HCC中都是肿瘤抑制因子。我们发现,MAPK1和CSF-1是miR-326和miR-532-5p的直接共同靶点,均受到circASAP1的调控。CircASAP1通过调控miR-326/miR-532-5p-MAPK1信号通路促进HCC细胞增殖和侵袭,进而通过调控miR-326/miR-532-5p-CSF-1通路介导肿瘤相关巨噬细胞浸润。

  临床HCC标本中circASAP1表达与CSF-1、MAPK1、CD68+肿瘤相关巨噬细胞水平呈正相关,均可预测患者预后。

  研究者认为,该团队所识别出的circASAP1是HCC转移的关键调控因子,其作用于miR-326/miR-532-5p-MAPK1/CSF-1信号通路,并可作为HCC患者的预后预测因子。

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  Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿

  近期一项研究揭示了RAS基因在胰腺癌细胞中的变化,胰腺癌细胞从周围环境中吸收营养物质,从而避免肿瘤细胞“挨饿”的过程。该研究由来自纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的研究者完成,并发表在《Nature》。

  RAS基因的致癌激活与独特的代谢依赖相关,有助于肿瘤细胞的适应性。表达致癌RAS基因的细胞能够通过大胞饮的摄取机制内化和降解细胞外蛋白,从而支持肿瘤细胞在营养限制条件下的生长。然而,目前对致癌RAS介导大胞饮的分子机制知之甚少。

  研究者发现RAS基因突变可进一步激活SLC4A7蛋白,这使得依赖碳酸氢盐的可溶性腺苷酸环化酶能够激活蛋白激酶A。这反过来又改变了v-ATPase蛋   白的位置。通过将v-ATPase的作用区域从细胞深处转移到靠近细胞膜的地方,这种反应使酶将RAC1所需的胆固醇传递到细胞膜上。外膜附近v-ATPase的积聚及RAC1的相关定位,使膜在大胞饮期间暂时鼓泡、翻滚,形成吞噬营养的囊泡。在细胞培养中,用SLC4家族抑制剂S0859处理RAS突变的细胞,可以显著降低RAS依赖的v- ATPase外膜定位,并抑制微胞饮。

  此外,人胰腺导管腺癌(PDAC)组织的芯片数据分析显示,SLC4A7基因在肿瘤组织中的表达是正常胰腺组织的四倍。在小鼠胰腺癌细胞中敲除SLC4A7基因可以减缓进展或缩小肿瘤。与有活性基因的肿瘤相比,敲除SLC4A7基因的肿瘤中62%的小鼠生长速度减慢,31%的肿瘤缩小。

  该研究的作者Craig Ramirez博士说:“我们发现了一种与营养供应相关的机制,其可能成为抑制RAS突变肿瘤细胞的关键生存机制。”

  “我们目前正在寻找可能抑制SLC4A7或v-ATPase作用的候选药物,作为未来可能阻止大胞饮过程,”该研究的另一位作者Dafna Bar-Sagi博士说,“这两种蛋白质都是很好的的治疗靶点,它们不仅与肿瘤的生长有关,并且可以在癌细胞表面附近发挥作用,通过血液输送的药物可以直接到达该位点。”

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周俭主任医师 复旦大学附属中山医院  肝肿瘤外科

周俭,男,1967年出生,博士生导师,主任医师,教授,国家高技术研究发展计划(863计划)科学家,上海市优秀学科带头人。现为复旦大学附属中山医院和复旦大学肝癌研究所肝外科副主任、肝移植小组副组长、上海市肝肿瘤临床医学中心秘书长、复旦大学中山医院-美国匹兹堡大学ThomasE.Starzl移植研究所合作中心秘书长、上海市卫生系统跨世纪“医苑新星”和青年医务工作者最高荣誉“银蛇奖”获得者、中山医院十佳医师。中国抗癌协会肝癌专业青年委员会主任委员、上海医学会普外科专业委员会委员,德国JCRCO、《中华肝胆外科杂志》、《中华消化外科杂志》等多本中英文杂志编委或审稿人,国际外科医师和胃肠病学家委员会委员。1991年毕业于上海医科大学医学系医学专业。1997年作为优秀青年医师破格直接攻读博士学位,师从世界著名肿瘤学专家汤钊猷院士,2001年获博士学位。2006年破格晋升为教授和博士生导师。  每年主刀各种肝癌切除400余例(包括肝门区肝癌、复发肝癌再切除、肝癌缩小后再切除、巨大肝癌切除、逆行肝癌切除、门静脉癌栓、胆管癌栓和下腔静脉癌栓切取、全尾状叶切除、联合脏器切除等高难度手术)。每年主刀肝移植60余例,已积累4000余例肝切除和1000余例肝移植临床经验。与樊嘉教授共同负责并率先在中山医院成功开展3项高难度新技术,即经典劈离式肝移植(一个供肝分给两个病人,国内首例)、活体供肝移植术(上海市首例和第二、第三例,填补上海市该项医疗空白)和微创经腹腔镜或机器人切除肝癌,均达国内外先进水平。与心外科合作,还施行了亚洲首例临床肝心联合脏器移植手术,为我国开展联合脏器移植手术提供了宝贵的经验。另外,能独力完成肝门胆管癌(包括胆肠吻合术)、胃大部切除术、脾切除、结肠癌切除、胰腺切除等普外科手术;每年负责疑难危重病人抢救100余次,许多病人转危为安。每年参加门急诊100余次,参加院内外会诊100余次。2001年赴美国进修肝移植和肝外科的基础和临床研究;曾多次与美国、德国、西班牙、意大利、韩国、日本和香港、台湾等国家和地区的世界一流外科学教授,切磋交流肝移植和肝外科手术经验,获益匪浅。  教学方面:负责带教10余名博士生和硕士生。每年为本科生和研究生上大课,负责外科学“肝癌”和“肝移植”内容的教学工作,深得学生好评。  科研方面:国际上首次提出肿瘤选择性化疗药希罗达能抑制肝癌的生长和转移;国际上较早提出雷帕霉素能抑制肝癌肝移植术后的复发转移。相关结果已发表在美国著名杂志上。基础研究密切结合临床,部分研究结果已应用于临床肝癌病人的治疗,获得较好疗效,具有明显创新。目前主要研究方向为“肝癌肝切除或肝移植术后复发转移的防治”。重视循证医学概念,目前负责2项肝癌切除和肝癌肝移植术后复发转移防治的临床随机分组对照研究。作为课题负责人负责国家高技术研究发展计划(863计划)专项课题、国家自然科学基金(2项)、上海市科委重点项目、上海市高教委项目、上海市“医苑新星”和“曙光计划”人才培养计划基金、上海市临床医学中心课题等多项。多次在国家级继续教育学习班和国内、国际会议上作大会或专题发言。发表论文200余篇,(SCI引用60余篇)。2003年获上海市卫生系统最高荣誉“银蛇奖”二等奖,2005年获上海市明治乳业生命科学奖杰出贡献奖,2006年获得上海市科教党委系统青年科技创新人才奖。2009年获裘法祖普通外科青年基金奖(全国仅2名)。  肝癌门静脉癌栓形成机制方面的研究分别获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、教育部提名国家科技进步二等奖、上海医学科技奖二等奖,为国家科技进步一等奖主要完成人之一。

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