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他汀不能降低肝癌风险,其实是高胆固醇水平的作用?!

2019-12-26 00:19:25医学界
核心提示:他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子;Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿


  他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子;Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿

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  他汀药物并不能降低HCC风险,其实是高胆固醇水平的作用?!

  来自韩国天主教关东大学医学院预防与公共卫生系的研究者发现,他汀类药物对肝细胞癌(HCC)并无保护作用,反而是高胆固醇水平可降低人群HCC发生风险。研究结果发表在《British Journal of Cancer》。

  有超过20项观察研究表明,他汀类药物可预防HCC的发生,但研究中许多患者在入组前早已使用过他汀药物。高胆固醇血症是他汀类药物应用的主要指征,在几项研究中,血液胆固醇水平与HCC呈现负相关。但很少有对胆固醇水平进行控制分组。

  来自韩国的研究者采用前瞻性队列研究,仔细观察分组了胆固醇水平并排除了曾使用他汀类药物的人群后,研究他汀类药物的使用是否与HCC风险降低有关。

  在对400,318名韩国人进行平均8.4年的前瞻性随访中,有1686人被诊断为HCC。当纳入曾使用他汀患者时,调整总胆固醇(TC)的影响后,他汀类药物使用者的HCC风险降低超过50%。

  除外了曾使用他汀者后,观察基线后6个月内开始使用他汀类药物的新使用者,未经TC调整的分析显示,HCC风险降低了40%(HR= 0.59)。然而,TC水平进行调整后,这种关系消失了(HR = 1.16, 95% CI:0.80-1.69)。此外,当根据TC水平进行分层分析时,在任何TC组中,他汀新使用者均未能降低HCC风险。

  在每个模型中,初始TC水平与HCC均呈强负相关。研究者认为,使用他汀类药物时的胆固醇水平越高,该个体HCC风险越小。而并非是他汀类药物的使用降低了HCC风险相关。该研究提示他汀类药物对HCC并无保护作用。

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  中国研究发现circASAP1是HCC转移的关键分子

  来自复旦大学附属中山医院周俭教授团队的研究发现,单链环状RNA (circRNA)——circASAP1是HCC转移过程中的关键分子,同时对预后有预测作用,可能成为未来的治疗方向。该结果发表在《Hepatology》。

  越来越多的证据表明,circRNA在包括HCC的某些癌症的发生发展中起着关键作用。然而,circRNA在HCC远处转移中的作用尚不清楚。

  通过circRNA测序,研究者发现了circASAP1与肝癌根治性切除后的肺转移具有相关性。CircASAP1在具有高转移潜能的HCC细胞系和转移性肝癌细胞中呈过表达。CircASAP1在体外可促进细胞增殖、集落形成、侵袭和迁移,在体内可促进肿瘤生长和肺转移。

  机制研究显示,circASAP1作为miR-326和miR-532-5p的竞争内源性RNA (ceRNA),二者在HCC中都是肿瘤抑制因子。我们发现,MAPK1和CSF-1是miR-326和miR-532-5p的直接共同靶点,均受到circASAP1的调控。CircASAP1通过调控miR-326/miR-532-5p-MAPK1信号通路促进HCC细胞增殖和侵袭,进而通过调控miR-326/miR-532-5p-CSF-1通路介导肿瘤相关巨噬细胞浸润。

  临床HCC标本中circASAP1表达与CSF-1、MAPK1、CD68+肿瘤相关巨噬细胞水平呈正相关,均可预测患者预后。

  研究者认为,该团队所识别出的circASAP1是HCC转移的关键调控因子,其作用于miR-326/miR-532-5p-MAPK1/CSF-1信号通路,并可作为HCC患者的预后预测因子。

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  Nature文章揭示胰腺癌细胞如何“抢夺食物”应对饥饿

  近期一项研究揭示了RAS基因在胰腺癌细胞中的变化,胰腺癌细胞从周围环境中吸收营养物质,从而避免肿瘤细胞“挨饿”的过程。该研究由来自纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的研究者完成,并发表在《Nature》。

  RAS基因的致癌激活与独特的代谢依赖相关,有助于肿瘤细胞的适应性。表达致癌RAS基因的细胞能够通过大胞饮的摄取机制内化和降解细胞外蛋白,从而支持肿瘤细胞在营养限制条件下的生长。然而,目前对致癌RAS介导大胞饮的分子机制知之甚少。

  研究者发现RAS基因突变可进一步激活SLC4A7蛋白,这使得依赖碳酸氢盐的可溶性腺苷酸环化酶能够激活蛋白激酶A。这反过来又改变了v-ATPase蛋   白的位置。通过将v-ATPase的作用区域从细胞深处转移到靠近细胞膜的地方,这种反应使酶将RAC1所需的胆固醇传递到细胞膜上。外膜附近v-ATPase的积聚及RAC1的相关定位,使膜在大胞饮期间暂时鼓泡、翻滚,形成吞噬营养的囊泡。在细胞培养中,用SLC4家族抑制剂S0859处理RAS突变的细胞,可以显著降低RAS依赖的v- ATPase外膜定位,并抑制微胞饮。

  此外,人胰腺导管腺癌(PDAC)组织的芯片数据分析显示,SLC4A7基因在肿瘤组织中的表达是正常胰腺组织的四倍。在小鼠胰腺癌细胞中敲除SLC4A7基因可以减缓进展或缩小肿瘤。与有活性基因的肿瘤相比,敲除SLC4A7基因的肿瘤中62%的小鼠生长速度减慢,31%的肿瘤缩小。

  该研究的作者Craig Ramirez博士说:“我们发现了一种与营养供应相关的机制,其可能成为抑制RAS突变肿瘤细胞的关键生存机制。”

  “我们目前正在寻找可能抑制SLC4A7或v-ATPase作用的候选药物,作为未来可能阻止大胞饮过程,”该研究的另一位作者Dafna Bar-Sagi博士说,“这两种蛋白质都是很好的的治疗靶点,它们不仅与肿瘤的生长有关,并且可以在癌细胞表面附近发挥作用,通过血液输送的药物可以直接到达该位点。”

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