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许剑民教授解读BECOME研究:不可切除结直肠癌肝转移患者迎来曙光

2019-10-11 00:44:08医学界
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核心提示:  BECOME研究结果公布,联合治疗能否给CRC肝转移患者带来获益?


  2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在9月27日—10月1日于西班牙巴塞罗那召开,今年的会议主题是“Translating science into better cancer patient care”(让科学更好地照护肿瘤患者)。ESMO是欧洲内肿瘤学领域最具影响力的学术会议,汇聚了每年肿瘤学领域最前沿的成果和进展,吸引了数以万计的学者前来学习和交流。

  本次大会上,由上海复旦大学附属中山医院的许剑民教授牵头的贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于RAS突变型初始不可切除结直肠癌(CRC)肝转移一线治疗的单中心随机对照试验(BECOME)结果公布。会议期间,医学界特邀许剑民教授对BECOME研究及CRC肝转移的治疗进行了精彩的解读和分享。

  ▍《医学界》:您在本次ESMO大会上公布了您牵头的单中心随机对照研究——贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗作为RAS突变型不可切除CRC肝转移患者的一线治疗的研究,请问RSA突变及不可切除CRC肝转移患者在治疗和预后上有何特点,您选择这样一组人群作为研究对象的初衷是什么?

  许剑民教授:2013年,我们中心在《Journal of Clinical Oncology》上发表了RAS野生型的CRC肝转移患者用西妥昔单抗联合mFOLFOX6的治疗结果,取得了很大的成功,也改变了NCCN指南。此前,NCCN指南不推荐RAS野生型的患者使用西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗,而我们的临床研究发现,联合治疗可以获得较好的转化切除率、客观缓解率(ORR)、无进展生存期(DFS)、 总生存期(OS)。

  临床上,我们发现有50%的转移性结直肠癌(mCRC)患者属于RAS突变型。那这些患者在治疗过程中是不是可以使用现有的武器,达到更好地治疗效果呢?所以我们设计了BECOME研究,对于RAS突变型CRC肝转移的患者,使用mFOLFOX6的治疗方案,加入贝伐珠单抗。BECOME研究开始于2013年,结束于2017年,最后一次随访是2019年7月份,患者治疗效果很好。

  ▍《医学界》:请您介绍一下BECOME研究的研究设计是怎样的?本次会议公布了哪些数据?

  许剑民教授:研究设计是将两组人群随机分为化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组,入组患者仅限于RAS突变型CRC肝转移的患者,一组患者采用化疗加贝伐珠单抗治疗,另一组患者为单纯化疗治疗。

  临床研究发现,采用贝伐珠单抗联合化疗可以明显提高肝转移转化切除率,达到了研究主要终点。联合化疗组的转化切除率接近25%,单纯化疗组转化切除率只有7%-8%左右。同时,联合化疗组的OS、PFS、OR等都有获益。

  ▍《医学界》:BECOME研究的结果对于临床有哪些启示和指导意义?

  许剑民教授:对于RAS突变型的患者,虽然预后较差,但是利用化疗加贝伐珠单抗联合治疗,可以提高肝转移转化切除率。将来我们可以进行三药联合贝伐珠单抗治疗RAS突变型的mCRC患者的研究,或者使用两药联合贝伐珠单抗,进行全国多中心的研究。希望我们不仅可以在国际的舞台上展示中国声音,也可以为国际指南提供循证医学依据。

  ▍《医学界》:对肝转移灶不可切除的患者,原发灶切除是否能为患者带来生存获益?

  许剑民教授:我们进行了相关的研究,发现对于不可切除CRC肝转移灶的患者,早期切除原发灶对比术前先化疗加靶向治疗,临床效果相差不大,该研究已经进行了6-7年,结果会在近期发表。

  ▍《医学界》:请您分享下CRC肝转移方面的治疗经验?

  许剑民教授:CRC患者肝转移后,先通过学科诊疗团队(MDT)进行评估。假如肝转移后病灶可切除,可以考虑先做肝脏转移灶的手术,后续在进行序贯性治疗。假如肝转移灶无法切除,需要评估患者的生存状况和体力状况。经评估后若患者生存期不超过半年,实施最佳的支持治疗;若患者生存期可达半年以上,实施转化支持治疗。

  一般在转化支持治疗之前,需要先进行基因检测,包括RAS检测等。转化治疗成功后,进行肝转移灶的切除。若转化不成功的,患者进入二线或三线治疗。目前我们的理念是,将慢病长程管理的治疗理念渗透到CRC肝转移患者中去。

  许剑民教授在ESMO上汇报BECOME研究

  BECOME研究入组了241例RAS突变型初始不可切除CRC肝转移患者,按照1:1随机分为联合治疗组(A组)和单纯化疗组(B组),A组患者给与mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗,B组患者给与mFOLFOX6治疗。研究的主要终点是肝转移转化切除率,次要终点是ORR、DFS、OS以及毒性。

  研究设计

  研究结果显示,加入贝伐珠单抗后,肝转移的转化切除率显著提高,从5.8%提高到22.3%。A组患者的客观缓解率(ORR)(54.5% vs. 36.7%, p<0.001),无进展生存期(DFS)(9.5月 vs. 5.6月, p<0.001)和总生存期(OS)(25.7月 vs. 20.5月, p=0.031)均有显著提高。BECOME研究亚组分析发现,切除组患者的整体治疗结局优于未切除组,不论单纯化疗还是化疗联合贝伐珠单抗治疗,结果均一致。

  PFS和OS

  许剑民教授表示,在化疗中加入靶向药物贝伐珠单抗,能明显增加RAS突变型不可切除CRC肝转移患者的转化切除率,并能显著改善患者生存。BECOME研究给我们一个重要启示,对于RAS突变型CRC肝转移患者的治疗应更为积极,通过化疗联合贝伐珠单抗的治疗可实现较高的肝转移转化切除率,并显著改善OS和PFS。

  BECOME研究是首个也是唯一一个临床研究证明贝伐珠单抗联合化疗可以显著提高肝转移转化切除率和OS的研究。它填补了RAS突变型人群的空白,进一步完善了肝转移转化切除的证据体系。

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许剑民主任医师 复旦大学附属中山医院  普外科

许剑民,普外科教授、主任医师、博士生导师,上海市外科协会结直肠肛门病学组副组长,复旦大学大肠癌诊疗中心副主任。卫生部大肠癌早诊早治专家组成员,卫生部《结直肠癌诊断和治疗标准》和《结直肠癌诊断和治疗规范》制定专家组成员,中国医师协会外科分会委员,中国抗癌协会转移委员会常委,中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员以及大肠癌肝转移学组和遗传性大肠癌学组委员,国家自然基金和上海市科委基金评审专家。《中华胃肠外科杂志》、《中国癌症杂志》、《肿瘤研究与临床杂志》和《消化肿瘤杂志》,《世界华人消化杂志WJG》编委。《中华外科杂志》和《中国临床杂志》特约评审专家。美国哈佛大学麻省总医院和麻省大学医学中心访问学者,法国巴黎大学医学院AmbroiseParé医院访问学者。  1990年毕业于上海医科大学医学院医学系,毕业即分配于中山医院普外科,从事临床工作至今。1999年获得上海医科大学研究生院普外科博士学位。2001年赴美国美国哈佛大学麻省总医院和麻省大学医学中心进修,2004年赴法国巴黎大学医学院AmbroiseParé医院进修。2001年晋升为外科副主任医师,2002年晋升为外科副教授和硕士生导师,2007年晋升为外科主任医师。2008年晋升为复旦大学教授、博士生导师。2011年被纳入上海市卫生系统优秀学科带头人计划。  专业特长:普外科疾病的诊断和治疗,胃肠道肿瘤的诊断和治疗,结直肠癌的早期诊断和治疗,低位直肠癌的保肛手术和全系膜切除术(TME),腹腔镜结直肠癌根治术,结直肠癌手术前后的化疗和放疗,结直肠癌肝转移诊断、手术和综合治疗,梗阻性结直肠癌的保守和手术治疗,肠梗阻的诊断和治疗,直肠肛门疾病的诊断和治疗,重度痔疮的(PPH)手术治疗。目前已开展达芬奇机器人结直肠癌根治术。  是上海市2002年度科技进步奖一等奖的主要完成者之一,上海市2006年度创新成果发明三等奖第一完成人,2011年“结直肠癌肝转移外科和综合治疗”获上海市医学科技成果一等奖。  发表论文73篇以上其中包括国际权威SCI收录的论文8篇。2007年4月在世界外科领域最权威的杂志美国外科年鉴《annalsofsurgery》发表了有关结直肠癌和结直肠癌肝转移综合治疗的成果,赢得了国际同行的认可。参与了卫生部统编教材外科学第6版和其他10部教材和书稿的编写。2008年4月主笔起草制定了中国第一部《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(草案),2010年制定正式稿已向全国发布。该指南于2011年4月已在国外正式发表。并主编国内外第一部《结直肠癌肝转移早期诊断和综合治疗》专著。  有关结直肠癌以及结直肠癌肝转移诊断和综合治疗临床及科研成果,已多次在2010年美国外科年会(ACS),亚洲外科年会、中日韩大肠癌年会、中国肿瘤大会、中国外科年会、中国医师协会外科分会年会、中华胃肠和结直肠肛门疾病外科年会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会年会和上海市外科年会上大会发言。  现为国家卫生部重点学科项目(结直肠癌肝转移的早期诊断和综合治疗)和《结直肠癌肝转移诊断和治疗规范和创新》、国家自然基金面上项目、上海市科委重大攻关项目(结直肠癌肝转移的早期诊断和综合治疗)、上海市科委重点科研项目(结直肠癌肝转移诊断)、上海市经委创新引进项目(结直肠癌肝转移的诊断试剂盒的研制)和上海市科委重点攻关项目“结直肠癌肝转移蛋白标志物的再筛选和鉴定”等项目的主要负责人。  特需门诊:每周一下午  专家门诊时间:每周四上午  特色专科门诊:结直肠疾病专科门诊,每周一下午  专长:普外科,胃肠道肿瘤,结直肠癌的早期诊断和治疗,结直肠癌肝转移的诊断、外科手术和综合治疗,结直肠癌的腹腔镜和达芬奇机器人微创手术。

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