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非小细胞肺癌,双免疫联合治疗时代已来临?

2019-10-10 00:28:55医脉通
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核心提示:  CheckMate 227研究会开启NSCLC治疗的新时代吗?

  CheckMate 227是一项随机、开放标签的3期研究,包括1a、1b和2三个部分。在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,来自瑞士洛桑Vaudois大学中心医院的Solange Peters教授报告了该研究1a和1b部分的结果——

  无论PD-L1表达水平如何,纳武利尤单抗(NIVO)联合Ipilimumab(IPI)相比化疗一线治疗小细胞肺癌(NSCLC)都可以显著改善总生存(OS),且在长期随访中没有发现新的安全性问题。这些结果提示,双免疫治疗可能是晚期NSCLC患者的一种新的潜在一线治疗选择。

  NIVO是一种抗PD-1抗体,IPI则是一种抗CTLA-4抗体,两者机制不同但可以互补:前者可以恢复抗肿瘤T细胞功能,后者可以诱导新的抗肿瘤T细胞反应。

  之前发表的肾细胞癌3期CheckMate 214研究以及关于黑色素瘤的CheckMate 067研究显示,两者联合使用可以改善生存。此外,已有研究表明,NIVO+IPI对于NSCLC具有抗肿瘤活性,且安全性可管理。

  CheckMate 227旨在调查基于NIVO的方案相比化疗的疗效与安全性。从2015年8月至2016年11月,共有2876例患者入选CheckMate 227研究第1部分,其中1739例接受随机分组:

  1a部分:PD-L1表达≥1%的患者(1189例),按1:1:1随机分至NIVO+(低剂量)IPI组(396例)、NIVO组(396例)或化疗组(397例);

  1b部分:PD-L1表达<1%的患者(550例),按1:1:1随机分至NIVO+(低剂量)IPI组(187例)、NIVO+化疗组(177例)或化疗组(186例)。

  所有患者之前未接受过化疗,主要终点为PD-L1≥1%人群NIVO+IPI组相比化疗组的OS。

  研究结果显示,在PD-L1表达≥1%的患者中,NIVO+IPI相比化疗可以显著延长OS:17.1个月 vs 14.9个月(HR=0.79,P=0.007);两组1年OS率分别为63%与56%,2年OS率分别为40%与33%。

  对于盲态独立审查中心(BICR)评估的无进展生存(PFS),NIVO+IPI组相比化疗组也有所改善(HR=0.82);两组1年PFS率分别为33%和19%,2年PFS率分别为22%和7%。

  同样,在治疗有效率方面,NIVO+IPI组相比化疗组也更佳。两组客观缓解率(ORR)分别为35.9%和30%;NIVO+IPI组BICR评估的中位缓解持续时间(DOR)明显更长,几乎是化疗组的4倍:23.2个月 vs 6.2个月。

  在PD-L1表达≥50%患者中,NIVO+IPI治疗观察到的获益更大。NIVO+IPI组 vs 化疗组的中位OS为21.2个月 vs 14.0个月(HR=0.70),BICR评估的中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月,BICR评估的ORR为44.4% vs 35.4%,中位DOR为31.5个月 vs 5.8个月。

  在PD-L1表达<1%的患者中,NIVO+IPI相比化疗同样显著改善OS:两组中位OS分别为17.2个月和12.2个月(HR=0.62);两组1年OS率分别为60%与51%,2年OS率分别为40%与23%。

  PD-L1表达<1%患者中各组的OS比较

  同样,NIVO+IPI组BICR评估的ORR也高于化疗组,分别为27.3%和23.1%;两组BICR评估的中位DOR分别为18.0个月和4.8个月。

  此外,在所有试验人群中,无论PD-L1表达水平如何,与化疗组相比,NIVO+IPI组的中位OS(17.1个月 vs 13.9个月)和2年OS率(40%和30%)均更高。

  而且,在大部分亚组中,NIVO+IPI组相比化疗组都可以观察到OS获益。在肿瘤突变负荷(TMB)可评估的患者中,无论高TMB亚组还是低TMB亚组,NIVO+IPI组的OS均优于化疗组。

  安全性方面,NIVO+IPI组和化疗组研究者评估的3/4级治疗相关不良事件(TRAE)(33% vs 36%)发生率相当;但NIVO+IPI组任何级别TRAE更常见(24.5% vs 13.9%),导致停药的TRAE也更多(18% vs 9%)。

  总结

  1. CheckMate 227研究达到了主要终点:在PD-L1表达≥1%的患者中,NIVO+IPI相比化疗可以显著改善总生存(OS);这是首次在3期研究中证实PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗NSCLC有效。

  2. 无论PD-L1表达水平如何,NIVO+IPI相比化疗都观察到有临床意义的OS改善,同时带来深度和持久的缓解。

  3. 在PD-L1表达≥1%的患者中,NIVO+IPI相比NIVO单药可以改善结果;在PD-L1表达<1%的患者中,NIVO+IPI相比NIVO+化疗可以改善结果。

  4. NIVO+低剂量IPI治疗没有观察到新的安全性信号。

  5. 该双免疫疗法代表着晚期NSCLC患者一种新的潜在一线治疗选择。

  来自英国皇家马斯登医院的Sanjay Popat教授对该研究进行了点评。他指出,NIVO联合IPI治疗NSCLC就像一出电视剧,历经了起起伏伏、多重曲折。而CheckMate 227研究虽然达到了主要终点,但其是否意味着大结局仍有待回答。

  Popat教授指出,CheckMate 227研究告诉我们:

  1) NIVO单药(PD-L1≥1%)一线治疗NSCLC的疗效有限(CheckMate 026、227);虽然在NIVO单药治疗的基础上加用IPI增加了疗效,但也付出了相当大的毒性代价。

  2)组织TMB(10mut/Mb)不能预测NIVO+IPI治疗的OS获益人群。

  3)在PD-L1表达<1%的患者中,NIVO+IPI可以改善OS,是此类患者的治疗选择(探索性终点);在PD-L1表达1%~49%的患者中,NIVO+IPI不能改善OS,不推荐使用;在PD-L1表达≥50%的患者中,NIVO+IPI可以改善OS,是此类患者的治疗选择,但应警惕早期死亡风险。

  然而,NIVO+IPI是否是优选临床方案,仍需根据其他治疗选择及疗效和安全性综合权衡。

  对此,Popat教授比较了不同PD-L1分层人群中,NIVO+IPI与PD-1/PD-L1单药、帕博利珠单抗+化疗的获益,并得出结论:

  在PD-L1阳性患者中,NIVO+IPI的获益主要来自于PD-L1表达≥50%的患者,但需要注意的是,其与免疫单药治疗OS获益相当,但治疗相关不良事件和停药发生率更高;

  在PD-L1阴性患者中,NIVO+IPI可能具有一定作用,但似乎并不优于帕博利珠单抗+化疗,且毒性显著。

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