胖瘦？男女？到底谁能从肺癌免疫治疗中获益更多？

　　当地时间9月8日下午，随着会议的进展，WCLC的热度越来越高，会场里人头攒动。来自美国明尼苏达大学、西奈山医学院和加拿大BC Cancer的专家与大家分享了他们在肺癌免疫治疗中关于体重和性别因素的研究，同时，来自德国University Medical Center Hamburg-Eppendorf的专家对上述几位的研究进行了精彩点评。

　　高BMI在肺癌免疫治疗中竟是优势？

　　首先进行成果分享的是来自明尼苏达大学的Dr. Amit Kulkarni，他的研究主题是：进展期非小细胞肺癌（NSCLC）在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockers）治疗中，体重指数（BMI）高低造成的影响。

　　众所周知，肥胖与多种恶性肿瘤的发生具有相关性，同时，在免疫功能当中，它又与免疫调节失调、T细胞和NK细胞功能丧失有关。

　　但是，之前已有研究发现，在黑色素瘤的免疫治疗中，高BMI患者的临床预后更好。可以说，到目前为止，肥胖对癌症免疫治疗的影响原理是复杂而没有被深入研究的。

　　因此，Dr. Amit Kulkarni和他的同事选择对高BMI（BMI≥25kg/m2）和低BMI（BMI＜25kg/m2）的两组进展期NSCLC患者免疫检查点抑制剂治疗结果进行队列研究。

　　研究考察的结果指标分别是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），具体结果见下图——

　　可以看到，不论是OS还是PFS，高BMI组的预后都更好。1年OS，高BMI组为46.4%，低BMI组为39%；1年PFS，高BMI组为25.0%，低BMI组为15.6%，以上都具有显著统计学差异。在校正过年龄、性别、脑转移、吸烟状态、之前的治疗状态之后，OS优势依然具备统计学差异。

　　Dr. Amit Kulkarni在总结中分析道，也许高BMI在免疫检查点抑制剂治疗当中是个矛盾的干扰因素，而PD-1介导的T细胞失能可能部分受到瘦素驱动。最后，他认为现在需要更多的观察性来研究高BMI是否是一种生物标志物。

　　会上，来自德国University Medical Center Hamburg-Eppendorf的Sonja Loges教授点评了这一研究。

　　Loges教授认为，恶病质在世界各地夺走癌症患者的生命，严重影响癌症治疗。这一研究得出了超重患者比普通体重和低体重患者在免疫检查点抑制剂的治疗中预后更好的结论，但是，Loges教授指出，令人遗憾的是，研究者并没有区分普通体重和低体重患者的情况。的确，上述研究以BMI 25kg/m2作为分组的界限，但是低BMI组囊括了16.8-24.95kg/m2这样跨度较大的差异性人群，其中体重不达标人群的结果将较为明显的影响OS和PFS的统计结果。此外，Loges教授指出，研究的回归分析受到不平衡因素阻碍。

　　Loges教授总结认为，可以肯定的部分是，医疗人员必须对抗恶病质带来的损害，也应更注意恶病质患者的营养与治疗研究。

　　男女免疫大不同，疗效也不同？

　　接下来两组讲者的分享都围绕性别差异与NSCLC的治疗。至目前为止，科学研究发现，男女的免疫系统并不一样，女性的免疫反应更强烈，因此可能导致肿瘤的免疫原性不同。

　　来自西奈山医学院的Stephanie Tuminello分享的研究主要内容是IV期NSCLC患者使用免疫治疗联合化疗以及单独化疗的治疗方案中，性别差异对治疗的影响，该研究采用的方案是采用全美范围内的患者大数据进行分析。

　　收集自National Cancer Database的队列数据显示，符合研究标准的免疫治疗联合化疗治疗的患者3128例，单独化疗的患者23452例。

　　比较出人意料的是，尽管研究者认为男性和女性的免疫功能并不相同，但是这项大数据分析得出的结论却是——使用免疫治疗联合化疗的患者，性别对他们的治疗临床预后并没有明显影响。

　　因此这是一个阴性结果研究。

　　不过研究者依然坚持认为免疫治疗的性别差异是一个值得深入探讨的方向。而由于这项研究采集的数据是在免疫治疗被大规模广泛应用之前，因此可能产生一些偏差，并不清楚是否所有的免疫治疗都是免疫检查点抑制剂治疗，这两个问题在之后Loges教授的点评中也被提及。

　　第三位讲者是来自加拿大BC Cancer的专家Dr. Doran Ksienski，他分享的研究是帕博利珠单抗和钠武利尤单抗治疗进展期NSCLC患者的OS是否受到性别因素影响。

　　他们在自家中心展开了临床试验，纳入的合适样本中，女性266名，男性261名。结果显示，女性进展期NSCLC患者在帕博利珠单抗和钠武利尤单抗治疗的治疗中获益更高，OS更长——

　　左图为所有患者的OS状况，绿色曲线代表女性患者的OS，红色代表男性，女性的中位OS为10.2个月，男性为8.1个月，结果具有统计学差异。右侧为ECOG 2/3患者的性别差异情况，呈现同样的女性更好的预后表现。

　　在肝炎的发生方面，女性比男性更高，发生率为6.0%，男性为2.3%。

　　这个研究与上一个研究相反，得出了阳性结果——有差异，且女性表现出更能获益。研究者同样在总结中呼吁将来的研究更加重视女性是否能从免疫治疗中更多的获益。

　　关于这两个性别研究，Sonja Loges教授在点评中称：“我们花了20年才意识到男女的生物学机理并不平等，而我们本应该早点认识到。”

　　她明确指出男女在免疫中有非常多的不同——

　　女性有数量更多的T细胞，而且T细胞更为活跃，这可能就是女性为什么癌症发生率和死亡率都更低的原因，同时也能解释女性为在免疫检查点抑制剂治疗中疗效更好。

　　另一方面，女性的肿瘤呈现出较低的肿瘤突变负荷（TMB），同时女性的肿瘤也可能经历更多的免疫编辑，这两者可能使得女性在免疫治疗中遇到困难。

　　那么，肿瘤免疫治疗药物是否在女性患者当中获得更好的疗效呢？Loges教授的回答是：很遗憾，还不清楚。

　　主要原因在于，目前的临床试验中，女性患者的代表程度依然不够高。Loges教授指出，在小鼠实验中，这个问题的答案已经是明确的了——是的，雌性小鼠能从抗PD-L1治疗中获益更多，但是在人类当中，答案还带着一个问号。

　　最后，Loges教授呼吁，现存的临床试验当中的性别歧视必须终止。

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