《柳叶刀》10万人研究：激素疗法增加乳腺癌风险！该怎么用？

　　发端七十年：众说纷纭的乳腺癌风险

　　围绝经期（menopaus）——卵泡消耗殆尽，面对来自促性腺激素的“鼓励”无动于衷，雌孕激素变得稀稀拉拉，不复当年勇——对于一些女性而言可能是一种轻松的转换，甚至还能减少了每个月的麻烦；但对于另外一些女性而言却可能是噩梦的开始。

　　辗转反侧的不眠之夜里，不但疲劳无处消解，而且身边人还对你心怀怨怼；突如其来的热浪里，不但让你大汗淋漓，脑袋轰隆隆地响，随手抓起纸片扇扇风的样子更是让人困窘；更遑论随之而来的骨质疏松、心血管风险和种种难言之隐……

　　不过，这一切似乎从20世纪40年代开始不再是一个问题——围绝经期激素替代治疗（menopausal hormone therapy）的发端使得饱受围绝经期综合征困扰的阿姨妈妈们见到了希望，雌激素、孕激素，不够我就自己补啊！然而，虽然MHT在1970年以来已经累积了超过6亿人·年的使用量，在20世纪90年代甚至一度风靡，但在21世纪初又突遭冷遇，目前大约有1200万人正在使用。

　　MHT能缓解种种围绝经期和绝经后期的困窘，大多数女性会在围绝经期开始使用MHT并持续数年。这段时间同样是乳腺癌的高发年龄段，欧美指南推荐尽可能短或限制性地使用这一治疗[3-5]。然而，MHT相关的乳腺癌风险却一直没有个准，许多没用过的女性犹豫不决，用上了的女性却又心慌慌——如何权衡乳腺癌风险和相关的获益？七十年了，该有个答案了！

　　最近由乳腺癌激素因素协作组（Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer）主导的荟萃分析[2]给出了答案：除了局部阴道使用雌激素，所有类型的MHT都与乳腺癌的风险增加有关，在停药10多年后这一风险将会持续存在。

　　这项发表在Lancet的研究纳入了1992-2018年的58项研究、共涉及超过10万名绝经后乳腺癌的女性，其中51%接受过MHT。在这些女性中，平均50岁时绝经并在50岁时开始MHT，目前还在使用MHT的女性平均持续时长为10年，过去使用MHT的女性平均持续时长为7年。

　　接下来，让我们仔细剖析看图说话，慢慢解读文中的细节。

　　十万人数据：增加乳腺癌风险实锤了

　　这项研究指出，总体上而言，MHT使用者的乳腺癌风险比从未使用过MHT女性更高。除了局部阴道使用雌激素之外，所有类型的MHT都与乳腺癌的风险增加有关，乳腺癌风险随着MHT使用时间的延长逐渐增高。

　　在目前使用MHT的女性中，即使仅使用了1-4年也会增加乳腺癌的风险，雌-孕激素替代增加60%（RR 1.60， 95%CI 1.52-1.69），仅雌激素替代增加17%（1.17， 1.10-1.26）；如果持续使用5-14年，相应的风险则会几乎翻倍，雌-孕激素替代增加108%（2.08， 2.02-2.15），仅雌激素替代增加33%（1.33， 1.28-1.37）。

　　在使用了5-14年MHT的女性中，仅雌激素替代方案不同类型、口服/透皮给药所增加的风险差异不明显，但局部阴道使用雌激素似乎并没有增加乳腺癌的风险（1.09， 0.97-1.23; p=0.15）。

　　在使用雌-孕激素替代方案中，每日使用孕激素替代的风险比更低频率地使用孕激素替代更高（RR 2.30 vs 1.93）。仅孕激素替代方案和替勃龙（tibolone）治疗会分别增加39%（1.39， 1.11-1.75）和57%（1.57， 1.43-1.72）的乳腺癌风险。

　　在使用了5-14年MHT的女性中，对于某种特定的替代方案，增加的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的风险比ER阴性乳腺癌更多（1.45 vs 1.25），增加的乳腺小叶癌的风险也比乳腺导管癌更多（1.58 vs 1.25），但局部乳腺癌和侵袭性乳腺癌风险的增加则没有显著的差别（1.31 vs 1.35）。

　　在诸多因素之中，唯有体重指数（BMI）会影响女性MHT前后乳腺癌相对风险。在未使用过MHT的女性中，55-64岁之间的10年乳腺癌发病率随着BMI的增长而水涨船高，但在目前正在使用MHT的女性中则没有发现这样的关系。这意味着对于肥胖女性而言，使用MHT所带来的乳腺癌风险的增幅相对较小。

　　在仅雌激素替代的女性中，苗条女性和肥胖女性的乳腺癌风险增幅差异可达42%（1.52 vs 1.10）；在雌-孕激素替代的女性中，苗条女性和肥胖女性的乳腺癌风险增幅差异更扩大到了71%（2.36 vs 1.65）其中，最主要的风险来源于ER阳性的乳腺癌。

　　研究最后估计了使用MHT对于后续乳腺癌绝对发病率的影响。研究首先假设在未使用过MHT的体重正常女性中未来20年的乳腺癌风险为6.3%，随后估算了使用5年MHT之后15年间的乳腺癌发病率。

　　在使用雌激素+每日孕激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到8.3%，相当于每50人中增加了1例乳腺癌；在使用雌激素+间歇孕激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到7.7%，相当于每70人中增加了1例乳腺癌；在仅使用雌激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到6.8%，相当于每200人中增加了1例乳腺癌。

　　如果使用MHT的时间达到10年，那么相应的风险也会比仅使用5年的女性翻倍，即便停止使用10年，额外的乳腺癌风险依然存在。不过，任何MHT使用不到1年，增加乳腺癌风险都不大。

　　同时发表的通信文章[6]则指出，在百万妇女研究（Million Women Study）中，过去使用MHT持续时间不到5年的女性而言，20年乳腺癌死亡风险并没有显著增加（0.99， 0.91-1.06）；但过去使用MHT持续时间较长，平均使用时长达8年的女性中，未来20年的乳腺癌死亡风险的确会有所增高（1.24， 1.12-1.38; p=0.0005）。

　　既然围绝经期激素替代治疗这么“危险”，那为什么不赶紧禁止！？

　　用了莫慌张，用不用还是需要个体化

　　在研究发表的同时，Lancet同时刊发了来自多伦多大学Joanne Kotsopoulos教授的评论文章[7-9]。文中指出，绝经带来的种种症状和问题与卵巢分泌激素水平的断崖式下降有关，但这却是乳腺癌的保护性危险因素，使用MHT则会使女性保持在绝经前的状态，减少了这一保护作用。

　　临床医生需要注意到这一研究得出的重要结论，使用更为全面、合理的手段来管理围绝经期的症状，在评估了女性的个体情况之后再作出决定。在决定是否开始MHT时，需要评估的内容包括围绝经期症状的严重程度、乳腺癌风险、心脑血管疾病风险、BMI以及相关的禁忌证。同时，患者个人的意愿也非常重要，医生应该与患者认真而坦率地讨论MHT的风险和获益。

　　对于可能会开始MHT的女性，优选仅雌激素替代的方案，在自然绝经期间开始，并最好仅持续5年。

　　英国皇家妇产科学院副院长Janice Rymer对这一研究做出了回应[8，10]。她指出，每个女性在开始MHT之前都必须被告知这一治疗可能会导致乳腺癌风险的小幅上升。不过，每个女性的围绝经期症状不尽相同，有些女性的身心健康、事业、社交和人际关系可能会因为绝经遭受到严重影响。即便如此，有些女性也有可能因为担心MHT相关的乳腺癌风险而踌躇，不愿意寻求支持和建议。对于女性和医生而言，如果MHT带来的保护骨骼和降低心血管风险等益处超过相应的风险，那么她就不应该选择MHT。

　　英国围绝经期协会主席Haitham Hamoda认为[8，11]，这一研究给出的数据将会有助于医生更好地为女性提供咨询。女性必须通过确切的数据了解MHT相关的乳腺癌风险以及MHT带来的症状控制、改善生活质量MHT相关的骨骼和心血管获益，以此帮助她们做出明智的决定。与此同时，乳腺癌相关的其他生活方式，比如酒精摄入和肥胖也应成为考虑因素，实际上，肥胖对于乳腺癌风险的影响比MHT更大。

　　围绝经期激素替代治疗增加乳腺癌风险，但也别因噎废食！

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