奥希替尼OS获阳性结果，大咖解读之发展与未来

　　基于FLAURA研究结果，奥希替尼于2018年4月获FDA批准用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的适应证。近日，FLAURA更新了最新数据，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼显著改善了EGFR突变患者的总生存（OS）。OS数据将在今年ESMO大会上公布。FLAURA研究PI Suresh S. Ramalingam教授总结分享了目前EGFR TKI的治疗现状、奥希替尼的耐药机制及解决方案以及EGFR突变患者的新方案。

　　EGFR TKI的治疗现状

　　EGFR突变约发生在15%的肺腺癌中。EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗是EGFR TKI。针对EGFR信号通路，有多代药物包括最新的第三代EGFR TKI奥希替尼可以选择。

　　目前，奥希替尼的耐药机制也仍在进一步探索，而联合治疗模式可以特异性地克服奥希替尼的获得性耐药。对于EGFR突变患者来说，虽然免疫检查点抑制不是一种有效的治疗方法，但有利的一面是，对于EGFR突变NSCLC患者，有可用的靶向药物能延长患者的PFS、OS，并且对脑转移患者的疗效也较好。

　　FLAURA研究的意义

　　III期FLAURA研究显示，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼组疾病进展或死亡风险降低了54%。标准治疗组和奥希替尼组的中位无进展生存（PFS）分别为10.2个月（95％CI，9.6~11.1）和18.9个月（95％CI，15.2~21.4）（HR，0.46; 95％CI，0.37~0.57; P <0.0001）。中位PFS几乎是对照组的两倍。此外，还发现奥希替尼组的中位缓解持续时间（DOR）也提高了两倍，而且在脑转移患者中的活性也较高。

　　基于这些结果，奥希替尼已成为EGFR敏感突变（19外显子缺失和L858R突变）患者的优选治疗方案，NCCN指南推荐奥希替尼可用于EGFR敏感突变患者的首选EGFR TKI。

　　不适合人群

　　对于20外显子插入突变的患者，第一代、第二代和第三代EGFR TKI都不是很有效。目前很有潜力的药物比如poziotinib和TAK-788已经显示出初步的疗效证据。迫切需要更大队列的研究数据证实其在20插入突变患者中的疗效。

　　耐药机制的探索

　　通过cfDNA检测连续监测FLAURA研究的血液样本，可以初步了解奥希替尼的获得性耐药机制，值得一提的是，在接受奥希替尼治疗的患者中并没有检测到T790M突变，这说明，奥希替尼在阻滞T790M介导的信号通路方面具有“靶向”效应。

　　初步探索中发现，在约8%~10%的患者中出现了EGFR C797S 继发性突变。在约15%的患者中发现了以MET扩增形式的替代信号通路的激活。此外，研究者正在探索在组织样本中的突变情况以观察组织样本中的耐药机制是否会有所不同。

　　联合治疗克服耐药

　　MET信号通路的激活以及MEK信号通路的激活是目前发现的耐药机制，研究已经开始探索奥希替尼联合MEK或MET抑制剂的疗效如何。

　　2019年AACR年会上，有两项奥希替尼联合治疗的研究：麻省综合医院的Lecia Sequist教授公布了奥希替尼联合MET抑制剂的初步数据，我们公布了奥希替尼联合MEK抑制剂的数据。目前为止，接受治疗的患者数量很少，但是，已经发现，这些患者中的缓解率约25%~45%，而中位DOR约为7~8个月以上。因此，该联合治疗模式有可能解决奥希替尼的耐药性，但需要进一步研究。                              

　　新方案

　　针对EGFR突变患者我们主要关注的是EGFR单药治疗。今年ASCO年会上，有一项研究显示，厄洛替尼联合雷莫芦单抗的中位PFS约为19.2个月。虽然OS数据还不成熟，但该联合治疗显示了有潜力的活性。还有研究显示，化疗联合吉非替尼用于EGFR突变患者的PFS和OS均优于吉非替尼单药。此外，还有很多研究也在探索EGFR TKI联合VEGF抑制剂或化疗的疗效。影响临床研究的因素有很多，研究的特定环境是什么，研究的适合人群，是否选择从单一治疗中获益机会少的患者，有很多问题需要去探究。在这一方面，我认为在美国，目前一线治疗或许还用不到这些方案。

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