再添新据：化疗可增加免疫治疗敏感性！

　　背景

　　PD-1阻断治疗转移性三阴乳腺癌有效率仅为5%（PD-L1阳性患者为19-23%），急需找到改变肿瘤微环境而增加PD-1阻断免疫治疗敏感性的策略，临床前研究发现化疗和放疗可以改变机体免疫特性。

　　当PD-1/PD-L1通路抑制剂在在其他肿瘤如火如荼开展时，乳腺癌免疫检查点抑制剂相关研究屈指可数，仅限于预后较差的三阴乳腺癌。既往临床前研究发现放疗和化疗可以改变肿瘤微环境，诱导局部肿瘤细胞效应性T细胞浸润。特别是放疗（大分割或常规分割），在肺癌动物实验和临床研究都观察到可以改变肿瘤免疫微环境，增加治疗反应。该研究旨在寻找增加三阴乳腺癌免疫治疗反应的治疗策略。

　　TONIC（NCT02499367）研究是荷兰肿瘤研究中心分子和免疫中心开展的二期临床研究，旨在探讨诱导最有益于PD-1抑制剂发挥疗效的肿瘤微环境治疗方案 (大分割放疗或低剂量 CTX， 顺铂，多柔吡星化疗)。

　　方法

　　该研究共纳入三阴乳腺癌患者66人，随机分为对照等待组（n=12），大分割放疗组（n=12，8×3Gy），不同化疗组：CTX(n=12 50mg/日，口服)， 顺铂（n=13，40mg×2.iv），多柔吡星（n=17，15mg×2.iv），两周后给予抗PD-1抗体nivolumab治疗1年，除非因肿瘤进展或毒性反应停用。

　　结果

　　所有患者客观缓解率为20%（iRECIST标准），主要缓解患者为表柔比星（35%）和顺铂组（23%），而其他组缓解率分别为：观察组（17%），放疗组（8%），CTX组（8%）。所有患者中位PFS为1.3月，免疫治疗一线ORR 33% vs 二线及以后15%（p=0.15）。和治疗无反应的患者相比，治疗有效的患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、免疫细胞PD-L1（研究者笔误，可能为肿瘤细胞）及CD8表达水平显著升高，同时发现反应组血清肿瘤标志物浓度（CA-153，CEA）较无反应组低。

　　多因素分析发现：CA153浓度和治疗反应呈相关性，而LDH，C反应蛋白，中性粒细胞，中性粒细胞/淋巴细胞比例，嗜酸性粒细胞，12个和CD8+T/自然杀伤细胞相关细胞因子和治疗反应性无关，没有观察到BRCA1/2 mutations（共6例）和治疗反应的关系。研究者采用NanoString IO 360 Panel进一步对表柔比星和顺铂诱导组免疫相关基因（PD1/PD-L1，杀伤T细胞通路）信号通路进行深入研究。表柔比星可诱导JAK–STAT / TNF-α信号通路参与免疫调节。

　　讨论

　　结果提示：阿霉素和铂类作用较优，而大分割放疗，CTX未观察到明显的作用，研究者认为该实验不能否认放疗在该方面的作用。该研究纳入的病例数有限，部分患者为多线治疗后，对研究的结果可能会产生影响。观察的指标主要集中在肿瘤局部的淋巴细胞浸润，TCR克隆，CD8+T细胞，以及肿瘤细胞PD-L1表达水平等经典标志物。同时分析了12个和CD8+T/自然杀伤细胞相关细胞因子，但没有新的发现。细胞因子种类繁多，在免疫调节的作用错综复杂，在研究中很难得到promising的数据。

　　研究者进一步采用NanoString IO 360 Panel分析治疗有反应和无反应患者之间的免疫通路的差异，这种广谱筛选方法为提高高水平学术论文的完整性意义重大，但数据分析过程复杂，具有借鉴和参考意义。该研究没有纳入三阴乳腺癌一线化疗药物紫杉醇，可能和91%患者之前使用过紫杉醇有关，因此可能是免疫治疗的较好伴侣白蛋白结合型紫杉醇诱导方案值得进一步研究。

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