长链非编码RNA在恶性肿瘤化疗耐药中作用机制的研究进展

　　LncRNA是mRNA类转录体，长度在200nt-100kb之间，缺乏编码蛋白功能。5’端形成甲基鸟嘌呤核苷帽子结构，3’端形成多聚腺苷酸polyA尾巴，而且可以被拼接。随着基因组新技术兴起，大量的lncRNAs被发现和报道。LncRNA能够在多个途径上对编码蛋白质的基因加以调控，所以，lncRNA参与了多种生物学过程，如遗传，发育，分化等等，尤其调控着恶性肿瘤的发病、转移以及复发，甚至参与了肿瘤的耐药。

　　恶性肿瘤的化疗耐药

　　癌细胞的化疗耐药包括先天性化疗耐药和后天性化疗耐药。其中，先天性化疗耐药是指癌细胞在接触化疗药物之前已经具有的耐药性；后天性化疗耐药是指癌细胞在与化疗药物反复接触后产生的对药物的抵抗性和耐受性。此外，癌细胞的耐药谱分为原药耐药谱和多药耐药谱。原药耐药谱指癌细胞只对开始接触的原药不敏感，对其他药物仍然敏感有效；多药耐药谱是指癌细胞除了对开始接触药物不敏感外，对其他未接触的、功能和结构不同的药物均产生耐药。此时，若采用简单的更替化疗药物，或者联合化疗用药效果均不理想，同时还累积了化疗药物不良反应。

　　LncRNA在恶性肿瘤化疗耐药作用中的机制

　　合理而有效解决恶性肿瘤细胞的化疗耐药是目前肿瘤治疗的难题。肿瘤研究者发现，肿瘤耐药机制复杂，涉及多方面因素，如破坏药物体内运输、DNA伤修复、规避细胞凋亡等，但这些发现仍然不能有效解决临床恶性肿瘤细胞耐药问题，必须从新的角度深入探索，阐明肿瘤耐药的机制。LncRNA的多种生物学功能和特点使其为研究恶性肿瘤的生物学行为，揭示恶性肿瘤化疗耐药机制提供新的思路和方法。

　　食管癌、胃癌

　　多药耐药是导致食管癌、胃癌等恶性肿瘤治疗失败的首要原因。研究表明[1]，lncRNA TUG 1在顺铂耐药的食管癌组织和细胞中表达上调，沉默lncRNA TUG 1表达水平增强了食管癌ECA 109/DDP和EC 9706/DDP细胞对顺铂的敏感性。此外，lncRNA TUG1基因沉默可通过抑制PDCD4启动子区EZH2的形成，增强PDCD4的启动子活性。PDCD4在多种癌症中被认为抑癌基因，可提高癌细胞对化疗药物如多西紫杉醇和顺铂的敏感性。尤其是PDCD4的过度表达诱导了食管癌细胞凋亡，增强了对顺铂的敏感性。胃癌中，Zhou等[2]研究表明，lncRNA PVT-1在顺铂耐药胃癌BGC823/DDP和SGC7901/DDP细胞中高度表达，lncRNA PVT-1过度表达具有抗凋亡活性，且在顺铂耐药性胃癌细胞中改善MDR相关基因，如MDR1、mTOR的表达。

　　肠癌

　　结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤，在Han等[68]实验中，研究者发现lncRNA CRNDE在大肠癌组织中的表达水平明显升高，并且miR-181-5p是lncRNA CRNDE的抑制靶点。LncRNA CRNDE基因敲除和miR-181-5p过表达均导致肿瘤细胞增殖抑制和化疗耐药性降低。值得注意的是，lncRNA CRNDE基因敲除诱导的细胞增殖抑制、耐药降低和Wnt/β-catenin信号通路的抑制，都需要miR-181-5p的表达上升，推测lncRNA CRNDE可能通过调节miR-181-5p的表达水平和Wnt/β-catenin信号通路的活性，调节大肠癌的化疗耐药性。

　　乳腺癌

　　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，阿霉素、紫杉醇等药物在乳腺癌的化疗中起到了十分重要的作用，但乳腺癌治疗仍受到多药耐药的阻碍。lncRNA UCA1涉及多种耐药机制，Li等[4]学者研究报道，lncRNA UCA1在使用了他莫昔芬后的ER阳性乳腺癌患者中高表达，在MCF-7细胞中发现其可与miR-18a直接作用，降低lncRNA UCA1的表达水平。同时，miR-18a抑制HIF1α表达，HIF1α调控lncRNA UCA1表达。当lncRNA UCA1表达上调时，致使miR-18a表达下调，HIF1α表达上调，促进lncRNA UCA1表达进一步上调，形成反馈回路，促使耐药发生和发展。

　　卵巢癌

　　此外，研究数据显示[5]，在卵巢癌治疗常用的药物中，顺铂比阿霉素和紫杉醇引起更高的lncRNA PANDAR表达水平。与顺铂敏感的卵巢癌组织和细胞相比，lncRNA PANDAR在顺铂耐药卵巢癌组织和细胞中的表达更高，这种表达模式依赖于野生型p53(wt-p53)，而不是突变型p53(mt-p53)。在体外和体内，lncRNA PANDAR的过表达提高了肿瘤细胞存活率和对顺铂的药物抵抗，而lncRNA PANDAR的沉默导致肿瘤的生长抑制。另一方面，在复发性卵巢癌患者中，耐药性与lncRNA PANDAR的表达呈正相关。LncRNA PVT 1是一种对宫颈癌化疗敏感性有调节作用的癌基因，HPV16E7基因敲除可明显抑制lncRNA PVT 1的表达，恢复miR-195的表达。另外，lncRNA PVT 1与miR-195具有竞争性结合，miR-195过表达可抑制肿瘤细胞中lncRNA PVT 1的表达。而lncRNA PVT 1和miR-195均能抑制紫杉醇诱导的上皮间充质转换，并使宫颈癌细胞对紫杉醇化疗敏感[6]。

　　展望

　　目前，尽管部分lncRNA在一些重大疾病发病过程中的作用已经被发现和详细报道，但是更多的lncRNA有待我们进一步的发掘。新技术的开发和应用必将为lncRNA的研究开辟新的天地。而且，随着对lncRNA及其基因多态性认识和研究的不断深入，必将为恶性肿瘤的研究指明新的方向。与此同时，科研工作者和医务工作者应该理论联系临床，注重从基础到临床的转化，对lncRNA与恶性肿瘤的关系有更全面的认知，最终将lncRNA作为一类新型肿瘤分子标记物或治疗靶点，为临床上恶性肿瘤的诊断和治疗指明新的方向。

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