2019年AACR年会上,公布了史前最大规模的肺癌免疫治疗的长期生存汇总结果,再次证明了免疫治疗能为晚期肺癌患者带来长期生存,近日,该研究正式发表在 Lancet Oncology杂志(影响因子:35.386),并同期刊发了专家述评。
研究详情
III期临床研究显示,与多西他赛相比,纳武利尤单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者显示出较高的客观缓解率(ORR)、更长的缓解时间和更长的总生存(OS)。该研究旨在评估纳武利尤单抗的长期生存获益,以及治疗应答和疾病控制对后续生存的影响。
方法
该研究收集了CheckMate017、057、063和003中纳武利尤单抗用于经治NSCLC患者的研究数据,以评估生存结果,纳武利尤单抗用于二线或后线治疗的数据也纳入其中,随访时间为4年以上。纳武利尤单抗与多西他赛的比较数据来自III期CheckMate 017和057研究的所有随机患者。根据6个月时的反应情况进行了界标分析,以确定界标后的生存结果。研究排除了6个月时没有进行放射学肿瘤评估的患者。
结果
在所有四项研究中,664例患者接受了纳武利尤单抗治疗,CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017、CheckMate 057研究中分别有129例、117例、131例和287例患者。纳武利尤单抗的中位治疗持续时间分别为2.7个月、2.3个月、3.2个月和2.6个月。在CheckMate研究的总人群分析中,最小随访时间为51.6个月,所有接受纳武利尤单抗的中位OS为10.3个月,预计4年总生存率为14%(图1),与PD-L1<1%患者相比,PD-L1>1%患者的4年生存率较高,而鳞状和非鳞状组织学亚型患者的生存率类似。
预计4年无进展生存(PFS)率为8%,而PD-L1>1%患者的4年PFS率更高,肿瘤组织学类型对长期PFS率无影响,值得注意的是,CheckMate003是PD-1抗体用于NSCLC患者中随访时间最长的研究,6年OS率为15%。
在CheckMate017 和CheckMate057的汇总分析中,与多西他赛相比,纳武利尤单抗的中位OS更长,两组的4年OS率分别为14%和4%,在PD-L1<1%患者中,纳武利尤单抗组和多西他赛组的4年OS率为9%和4%,在PD-L1>1%患者中,两组4年OS率分别为20%和5%。
在664例接受纳武利尤单抗治疗的患者中,122例出现完全或部分缓解,ORR为18%,其中103例(84%)在6个月时出现应答,这些患者的4年OS率为56%,6个月时疾病稳定患者的4年OS率为19%,而6个月时疾病进展的4年OS率为4%。
在122例纳武利尤单抗治疗达到完全或部分缓解的患者中,中位缓解持续时间为19.1个月,从应答开始的中位OS为63.2个月,预计4年OS率为53%。
CheckMate 017和057汇总分析中,在所有随机患者中,纳武利尤单抗组和多西他赛组分别有66%(280/427)和62%(264/427)患者存活,并在6个月时进行了反应评估。完全或部分缓解患者中,纳武利尤单抗比多西他赛的中位界标后PFS更长,预计4年PFS率分别为38%和0%。完全或部分缓解患者的中位界标后OS分别为未达到和17.1个月,预计4年OS率为58%和12%。
两组的预计中位缓解持续时间为23.8个月和5.6个月。与多西他赛相比,对纳武利尤单抗治疗应答的患者具有更长的后续生存,从应答开始的4年OS率分别为54%和13%。
结论
与多西他赛相比,晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗能获得较长的持续缓解,与长期生存获益相关。
专家观点
免疫治疗是NSCLC治疗领域的变革者,随着免疫治疗单药在二线治疗(阿特珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)及一线治疗(帕博利珠单抗)的应用,以及一线免疫联合治疗也成为标准治疗方案之一,在不到5年时间里,免疫治疗已成为转移性肺癌治疗的重心所在。
Scott J 和同事发布的文章更新了四项研究关于纳武利尤单抗用于NSCLC二线治疗长期随访的成熟数据。主要发现,纳武利尤单抗二线或后线治疗后的4年OS率为14%,另外值得注意的是,CheckMate 003研究的6年OS率为15%,重要的是,这个发现与KEYNOTE-001的长期随访结果一致:初治患者的5年OS率为23%,经治患者的5年OS率为16%。
与晚期肺癌的历史数据及本研究的对照组相比,4年OS率达到了近15%,比无免疫治疗时代提高了3倍。
而6个月时的客观缓解似乎是预测OS的替代性标志物,客观缓解和进展患者的4年OS率分别为58%和4%,最佳反应后从入组时间、缓解时间或进展时间计算OS时的结果保持一致。而且与KEYNOTE-001结果类似,PD-L1阳性可能是预测因子,与PD-L1阴性患者相比,PD-L1阳性患者的4年OS率几乎翻倍。
本次汇总分析还显示,大多数与免疫治疗有关的不良事件发生在第一年,但其中很大部分仍会在第二年出现,而第三年发生的比例较低。
但目前还存在的问题是,客观缓解患者的最佳持续时间,免疫检查点抑制剂治疗的最佳时间。治疗是否应该持续到疾病进展或出现毒性反应?长期客观缓解情况下,是否应该停止治疗?目前,有多个试验正在探索这些问题。
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一位肺癌晚期患者确诊后,把10个月前出具胸片显示正常的体检中心告上了法院,经调解获12.5万元漏诊赔偿。这场医疗纠纷引发了一些思考:胸片拍摄在肺癌筛查中到底还有没有存在的必要,暨南大学附属第一附属医院(广州华侨医院)心胸外科副主任医师杨庆生认为,假如这张胸片拿给其他的专科医生看,发现该片有异常,体检中心则要承担漏诊延误病情的责任;假如这张胸片所有医生看后一致表示未从该片上发现异常,体检中心则无需承担责任。
擅长领域:擅长诊疗:中药治疗肺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤,在提高患者生存质量,延长生存期方面具有丰富的临床经验。同时对肺结节、甲状腺结节、乳腺结节、胃肠息肉等癌前病变疾病、心脑血管疾病、呼吸、男科以及皮肤病等疑难杂症方面也有着独到见解和治疗方法。
擅长领域:从事临床工作以来深入呼吸内科专业领域诊治了大量呼吸系统疾病患者,积累了丰富的临床经验,尤其对呼吸系统感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘及呼吸衰竭的诊治有较深入研究。擅长支气管镜技术及机械通气技术
擅长领域:内科:呼吸系统疾病;消化系统疾病;肝胆疾病;泌尿系统疾病;老年病;顽固性白细胞减少、血小板减少(紫癜)等;肺癌、脑瘤等恶性肿瘤;肿瘤化疗毒副反应的防治;儿科:感冒、咳嗽、消化不良、瘿幼儿脐疝(特效,可免除手术治疗);妇科:月经不调、更年期综合症、乳腺增生等。皮肤科:慢性荨麻疹、青春痘、湿疹、牛皮癣等。尤其对久治不愈的顽固性“咳嗽”、肝炎、白细胞减少、血小板减少(紫癜)、输尿管结石、前列腺肥大、月经不调、更年期综合症、乳腺增生、小儿消化不良、瘿幼儿脐疝等疑难病症有独特的治疗方法,效果极佳。