“无药可治”的KRAS突变肿瘤有了新突破？

　　如果说EGFR或者ALK是肺癌患者不幸中的万幸，那么KRAS突变真的就是不幸中的不幸了。

　　KRAS首次发现于1982年，是多种肿瘤中非常常见的突变，至今，人类与KRAS之间的斗争已经持续了三十多年，然而却鲜有胜绩，这也让KRAS被称为“undruggable RAS”[1]。

　　KRAS是RAS基因家族中的一员，编码一种21kd的GTPase蛋白，也被成为p21。这种蛋白以两种不同的形式出现，非激活状态下的GDP结合形式以及激活状态下的GTP结合形式。正常情况下，KRAS和GTP结合后会切掉GTP的最末一个磷酸基，使其变成GDP，进而引起失活。但是当KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，自主激活下游信号通路，从而促进细胞的异常增殖。

　　虽然与KRAS的战争是一场艰苦卓绝的战争，但近期的几项研究开始逐渐让我们看到胜利的曙光。

　　▍AMG-510：最有希望的首个针对KRAS突变的靶向药

　　由于KRAS突变产生的异常KRAS蛋白的特殊结构，极难设计药物直接靶向KRAS。这也就是为什么三十多年的研究中罕有靶向KRAS蛋白的有效药物。然而，在今年刚刚结束的ASCO会议上，AMG-510直接“刚”KRAS突变肿瘤的临床研究数据让人产生极大的“舒适感”。

　　这项I期临床研究主要针对KRAS G12C突变的肿瘤患者，具体研究设计如下图1所示，主要入组标准治疗失败且不伴脑转移的KRAS G12C突变的实体瘤患者，主要观察终点为安全性，次要观察终点为药物的药物动力学数据及客观缓解率（ORR）等指标。在爬坡过程中共设计180mg、360mg、720mg及960mg 4个预设剂量组。

　　在这项I期研究中，共入组35例受试者，其中包括14例肺癌、19例肠癌以及2例其他类型肿瘤。目前共9例受试者因为疾病进展停止治疗，其他26例受试者均在继续治疗中。没有因为不良反应停药的事件发生。从安全性角度来看，因为该药物靶向的是突变的KRAS蛋白，整体不良反应比较轻微，大部分是1级不良反应，只有两个3级不良反应的报道（贫血及腹泻），无4级不良事件发生。主要不良反应为腹泻、食欲下降等轻微不良反应。

　　在疗效方面，AMG-510也有不俗的表现，如图2所示，在有疗效评估的10例肺癌患者中，共获得5例部分缓解（PR），其中4例为确认的PR，ORR达到40%，疾病控制率（DCR）更是达到了90%。5例达到PR的患者目前仍旧在治疗中，其中1例在后续治疗中达到靶病灶的完全缓解。

　　在已经经受过多线治疗的KRAS G12C突变的肺癌及肠癌患者中，AMG-510表现出良好的耐受性及安全性，并且初步疗效数据也是非常令人满意的。尽管只能靶向KRAS G12C的突变，但AMG-510已经在人类对抗KRAS的历史上迈出了重要一步。AMG-510的出色表现让人有理由相信这可能是首个有上市潜力的KRAS靶向药物。

　　▍靶向谷氨酰胺代谢：巧妙利用部分KRAS突变肺癌的代谢缺陷

　　除了与KRAS突变正面“刚”，巧妙利用KRAS突变肺癌的生物学特性也是治疗KRAS突变肺癌的一个好办法。

　　2015年，MD Anderson肿瘤中心的Heymach团队根据KRAS突变肺癌的共突变类型将KRAS突变分成三个亚组（图4），分别是KRAS-TP53共突变（KP）、KRAS-STK11共突变（KL）、KRAS-CDKN2A共突变（KC）[2]。在进一步的研究中发现，三种不同类型的共突变肿瘤具有截然不同的生物学特性，并指出KL肿瘤对免疫治疗反应较差[3]。那么这种分组对KRAS突变肿瘤的治疗有哪些现实意义呢？

　　在近期的《Cancer Research》杂志中，Heymach团队再次带来最新研究，为KRAS突变的亚组KRAS-STK11共突变（KL）肿瘤带来新的疗法[4]。

　　谷氨酰胺代谢是近年来的研究热点，靶向谷氨酰胺也成为肿瘤治疗中极具潜力的治疗靶点。谷氨酰胺代谢在肿瘤的代谢中有什么作用呢？谷氨酰胺在血液中的水平很好，为肿瘤细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态提供了一个现成的碳、氮源，为肿瘤细胞提供充足的能量及生长环境的稳态。

　　众所周知，肿瘤细胞大量利用葡萄糖代谢，但大部分的葡萄糖通过有氧糖酵解作用都生成了乳酸，排出细胞外而不是用于三羧酸循环中产生能量。那么肿瘤细胞如何获得快速增殖所需的能量呢？在营养匮乏的条件下，癌细胞可以通过通过谷氨酸酶或者转氨酶的催化，刺激谷氨酸代谢生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸进入三羧酸循环中为细胞提供能量。除了供能之外，谷氨酰胺还有一个非常重要的作用，就是生成谷胱甘肽维持细胞内的氧化还原稳态。

　　Heymach团队在前期研究基础中，发现KRAS-STK11共突变的肺癌中都会合并KEAP1的共突变，而KEAP1-NRF2信号通路在肿瘤多种营养成分代谢及氧化应激及能量稳态中起到关键作用，那么，这种共突变是不是提示了KRAS-STK11-KEAP1共突变肿瘤可能对谷氨酰胺上瘾呢？

　　接下来，研究人员利用谷氨酰胺酶抑制剂CB-839进行进一步验证，如图6所示，在PDX模型中，CB-839对于KRAS-STK11-KEAP1共突变肿瘤表现出非常好的抑制作用，但对于KRAS-TP53共突变的肿瘤则没有任何抑制作用。在裸鼠实验中也同样证实了这一点。

　　尽管这只是一项临床前研究，但是CB-839已经成为一个非常有潜力的药物进入了II期临床试验，同时其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗、PARP抑制剂及放疗等联用的临床试验都是非常值得期待。该研究为CB-839的进一步研究提供了理论基础，CB-839也许能够成为KRAS-STK11-KEAP1共突变肿瘤的有效治疗药物。

　　KRAS突变由于蛋白结构的复杂使其难以靶向，而KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。随着近年来研究的深入，越来越多的KRAS突变肿瘤的“弱点”被发现，相信在不远的将来，KRAS突变的肿瘤一定可以通过靶向药物或是其他靶向KRAS突变肿瘤“弱点”的类药物所攻克。

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