晚期结直肠癌：抗EGFR单抗维持治疗可行吗？

　　RAS野生型转移性结直肠癌：帕尼单抗维持治疗劣效于联合治疗；

　　难治性转移性结直肠癌（mCRC）：瑞戈非尼剂量递增给药或是标准给药方案的可行替代策略；

　　CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管连接部腺癌：zolbetuximab治疗安全有效。

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　　RAS野生型转移性结直肠癌：帕尼单抗维持治疗劣效于联合治疗

　　之前的MACRO-2研究显示，对于KRAS外显子2野生型mCRC患者，西妥昔单抗维持治疗的9个月无进展生存（PFS）率非劣于FOLFOX-6+西妥昔单抗方案。那么，对于RAS野生型mCRC患者，帕尼单抗维持治疗是否不劣于帕尼单抗联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案？

　　VALENTINO研究显示，对于RAS野生型mCRC患者，经4个月的帕尼单抗+FOLFOX-4诱导治疗后，单药帕尼单抗维持治疗的PFS劣于帕尼单抗联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案，但后者治疗毒性略高。研究结果在线发表于《JAMA Oncology》。

　　该项开放标签、随机、2期非劣效性试验于2015年7月7日至2017年10月27日在意大利多个中心进行，共纳入229例未接受过治疗的RAS野生型、不可切除mCRC患者。患者按1：1比例随机接受帕尼单抗+FOLFOX-4方案一线治疗8个周期，随后接受帕尼单抗联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案（A组，117例）或单药帕尼单抗（B组，112例）进行维持治疗，直至疾病进展、毒性无法耐受或同意退出。

　　主要研究终点为B组与A组的10个月PFS率非劣效性。预先设定的非劣效界值为1.515，证明非劣效性的零假设是HR（B vs A）至少为1.515（B劣于A）。

　　结果显示，中位随访18.0个月。B组 vs A组PFS的HR单侧90％CI上限为1.857，超过了预先设定的非劣效界值（1.515），因此无法拒绝B组劣效于A组的零假设，即表明B组劣效于A组。A组10个月PFS率为59.9％，中位PFS为12.0个月；而B组10个月PFS率为49.0％，中位PFS为9.9个月（对数秩检验P=0.006，），均劣于A组。

　　此外，A组和B组的总生存（OS）率分别为66.4％和62.4％（P= 0.60，图1B），无显著差异。两组的总缓解率（66.7％vs 67.0％）、疾病控制率（82.9％vs 83.9％）也无显著差异。

　　在安全性方面，A组的3级或以上治疗相关不良事件（42.4％vs 20.3％）和帕尼单抗相关不良事件（31.8％vs 16.4％）发生率均高于B组。

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　　难治性mCRC：瑞戈非尼剂量递增给药或是标准给药方案的可行替代策略

　　瑞戈非尼为难治性mCRC患者带来了OS获益，然而不良反应（如手足皮肤反应、疲劳）过早发生限制了其使用。瑞戈非尼剂量优化研究（ReDOS）显示，剂量递增策略是优化瑞戈非尼给药方法以实现良好治疗活性及更少不良事件发生的替代方法，并且可基于这些研究数据在临床实践中实施。研究结果近日发表于《The Lancet Oncology》。

　　该研究在美国39个门诊癌症中心开展，纳入≥18岁、东部肿瘤协作组体能状态评分为0~1、随机、多中心、开放标签、2期研先前接受标准治疗无效的晚期或转移性结肠癌或直肠癌患者。患者按1：1：1：1随机分为4组：瑞戈非尼剂量递增+氯倍他索预防性使用，瑞戈非尼剂量递增+氯倍他索反应性使用，瑞戈非尼标准剂量+氯倍他索预防性使用，瑞戈非尼标准剂量+氯倍他索反应性使用。主要终点是开始第3治疗周期的可评估患者比例。

　　研究中，瑞戈非尼剂量递增给药策略为：起始口服剂量为80 mg/d，若无明显药物相关不良反应，每周递增40 mg，直至160 mg/d）；标准剂量方案为：160 mg/d连续口服21天，28天为一个治疗周期。氯倍他索预防性使用是指预先涂抹防止手足皮肤反应，反应性使用则是出现手足皮肤反应时使用。

　　结果显示，116例患者可被评估，包括剂量递增组54例和标准剂量组62例。中位随访1.18年。研究达到主要终点：剂量递增组有43％（23/54）患者开始第3周期治疗，显著高于标准剂量组[26％（16/62），单侧p=0.043]。两组的中位OS（9.8个月 vs 6.0个月，p=0.12）和PFS（2.8个月 vs 2.0个月，对数秩检验 p=0.38）均无显著差异。

　　最常见的3~4级不良事件为疲劳（剂量递增组13％ vs 标准剂量组18％）、手足皮肤反应（15％vs 16％）、腹痛（17％vs 6％）和高血压（7％vs 15％）。

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　　CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管连接部腺癌：zolbetuximab治疗安全有效

　　一项多中心、2a期研究MONO显示，对于CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，Zolbetuximab单药治疗有良好的耐受性和抗肿瘤活性，其治疗反应率与靶向治疗单药用于胃癌/ GEJ癌症试验报道的相似。研究结果近日在线发表于《Annals of Oncology》。

　　Zolbetuximab是一种嵌合IgG1单抗，其与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用机制诱导癌细胞死亡。

　　该研究招募晚期胃癌、GEJ或食管腺癌且≥50％肿瘤细胞CLDN18.2中高度表达(2+/3+)的患者，每2周静脉输注zolbetuximab，计划共输注5次。其中，2个引入队列（small lead-in cohort）至少各招募3例患者（队列1，300 mg/m2；队列2，600 mg/m2）；其余患者纳入剂量扩展队列（队列3，600 mg/m2）。

　　主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括临床获益（ORR +疾病稳定率）、PFS、安全性/耐受性和zolbetuximab药代动力学特征。

　　结果显示，共招募了54例患者，队列1为4例，队列2为6例，队列3为44例。队列1中的3例患者和队列2/3中25例患者均至少接受了5次输注。

　　43例患者有抗肿瘤活性数据，其中4例获得部分缓解（ORR 9％），6例（14％）疾病稳定，临床获益率为23％。在≥70％肿瘤细胞CLDN18.2表达2+/3+的患者亚组中，ORR为14％（4/29）。

　　关于安全性，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为81.5％（44/54）。最常见TRAE是恶心（61％）、呕吐（50％）和疲劳（22％）。其中，未接受胃切除术的患者更可能报告恶心、呕吐（图3A），其发生率随着重复输注zolbetuximab时间推移而下降（图3B和3C）。

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