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免疫治疗相关毒性如何管理?指南解读来了

2019-06-25 00:01:05医学界
核心提示:近几年来,以免疫检查点抑制剂(ICI)为主的免疫治疗药物如雨后春笋般涌现,因其独特的作用机制和疗效,成为目前抗肿瘤治疗药物中最耀眼的“明星”,吸引了众多临床医生和研究者的关注。然而,随着临床研究的开展和临床应用的增加,其毒副反应也逐渐表现出来,使人们不禁担心ICI免疫治疗会不会是另一把“达摩克利斯之剑”,也会有潜在的、不可预知的风险。


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  近几年来,以免疫检查点抑制剂(ICI)为主的免疫治疗药物如雨后春笋般涌现,因其独特的作用机制和疗效,成为目前抗肿瘤治疗药物中最耀眼的“明星”,吸引了众多临床医生和研究者的关注。然而,随着临床研究的开展和临床应用的增加,其毒副反应也逐渐表现出来,使人们不禁担心ICI免疫治疗会不会是另一把“达摩克利斯之剑”,也会有潜在的、不可预知的风险。

  鉴于此,为了保障ICI临床应用的规范和安全,中国临床肿瘤学会(CSCO)于2019年4月首次推出了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》,本文查阅相关文献并对该指南进行摘要,以方便临床参考、应用。

  ICI相关不良反应的发生机制

  详细的发生机制至今尚未完全阐明,可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号,解除对肿瘤细胞的免疫抑制,增强T细胞抗肿瘤效应的同时,也会异常增强自身正常的免疫反应,导致免疫耐受失衡,累积到正常组织时表现出类似自身免疫的炎症反应,称为免疫相关不良反应(irAEs)。可累及全身所有器官和组织,其中免疫相关的器官,比如:皮肤、甲状腺、肺、肠、肝等则更容易受到影响,也反应更重。

  ICI相关不良反应的发生率及其危险因素

  刚刚发表在《JAMA Oncology》上的一篇meta分析发现,在PD-1抑制剂的相关临床试验中,大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关毒副反应,大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良反应。

  其中,疲劳在所有等级的不良反应占比(18.26%)以及在≥3级不良反应中的占比(0.89%)均为最高,皮肤瘙痒、腹泻、皮疹的发生率仅次于疲乏,均约为10%。总体上,上述不良反应的临床表现大多比较温和,严重的情况不多。

  而容易导致严重后果的不良反应包括:肺炎和缺氧、肠炎和腹泻、肝炎和转氨酶升高、胰腺炎和脂肪酶升高等。因此,密切监测、早期识别及恰当处理是必要的。

  以下患者是ICI相关不良反应发生的高危人群:自身免疫性疾病;一般情况较差的患者、驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、与其他免疫抑制剂或化疗药物联合应用者、某些传染性疾病(如:艾滋病病毒携带者)等。

  ICI常见不良反应的临床表现

  皮肤:表现为皮疹/斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎综合征等;

  内分泌:表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、高血糖等;

  肝脏:主要表现为转氨酶升高;

  胃肠道:主要表现为腹泻/结肠炎;

  肺脏:免疫相关性肺炎;

  骨骼肌:类风湿性关节炎、肌炎或肌痛;

  还有其他相对少见的不良反应,包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。

  ICI相关不良反应的诊断与处理

  ▍诊断

  依赖对相应临床表现的识别,加上相关血液、尿液、痰液、粪便等检测结果,借助内镜、影像学检查,并排除疾病进展、感染性疾病、自身免疫性疾病等,即可做出临床诊断。

  ▍预防

  第一,做好高危人群的识别和筛出;

  第二,做好基线检查,包括:一般情况,影像学检查、一般血液学检查、皮肤黏膜检查、甲状腺功能检测、肾上腺和垂体功能检测、静息或活动时的血氧饱和度、心肌酶谱等;

  第三,做好毒性监测,包括:治疗中的监测和治疗后的随访。

  ▍治疗

  采取分级处理策略,即首先对发生的毒性反应按照irAE标准进行分级,再根据不同的分级进行相应的处理。

  总体上讲,1级毒性无需住院处理,也不推荐使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂,并且可以继续使用ICI治疗;

  2级毒性也无需住院治疗,可以局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素(0.5-1mg/kg/d);

  3级毒性需要住院治疗,并全身应用糖皮质激素治疗,通常建议:口服泼尼松或静脉使用1-2mg/kg/d甲基泼尼松龙,对糖皮质激素治疗3-5天症状没有缓解的患者,可考虑在专科医师指导下使用免疫抑制剂治疗,此时应暂停ICI治疗,并根据患者风险/获益比讨论是否恢复ICI治疗;

  4级毒性同样需要住院治疗,并考虑收入重症监护室,治疗上给予全身糖皮质激素治疗,静脉使用甲基泼尼松龙,1-2mg/kg/d,连续3天;若症状缓解,逐渐减量至1mg/kg/d维持,后逐步减量,6周左右减量至停药;对于糖皮质激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者,可考虑在专科医师指导下使用免疫抑制剂,此种情况下,要永久停用ICI。

  尽管ICI总体具有良好的耐受性,但仍会产生严重或者不可逆的不良反应,尤其在疗效显著的时候,对不良反应的管理就显得尤为重要。在ICI逐渐进入抗肿瘤治疗临床实践并进军各大瘤种的时候,更好地了解免疫治疗的作用机制及不良反应的发生特点、处理方法,将有助于提高治疗的安全性和病人的依从性,并最终将疗效的“优势”转化为生存和获益的“胜势”。

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擅长领域:擅长中西医结合诊治小儿急慢性气管炎、支气管炎、支气管肺炎、哮喘;小儿消化道疾病,例如小儿呕吐、小儿胃炎、消化性溃疡病、急慢性腹泻病、胆囊炎、胆结石、厌食症、营养不良;小儿肾脏疾病中的泌尿系感染、小儿肾炎、神经性尿频、遗尿症。对疑难杂症,例如过敏性紫癜、紫癜肾炎、反复呼吸道感染、免疫功能低下、长期发热、多动症、小儿皮肤病如湿疹、小儿胃炎、溃疡病的诊治、肺脓肿、黄疸等也有着丰富的临床经验。