分化型甲状腺癌更爱找年轻人！甲亢和甲减却能降低肠癌风险？

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　　提高警惕：高风险DTC患者需要更多关注

　　过去的近二十年来，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率一直在增长，其中包括了大量的惰性肿瘤，因此这一癌症的的死亡率并没有随着发病率的增长而水涨船高，人们也倾向于更为稳妥的治疗方式。不过，在DTC之中也并非全是“安分守己”的好人，最近的研究发现部分高风险的DTC其实值得人们格外关注。

　　2015年美国甲状腺协会（ATA）更新的甲状腺癌危险性分层系统中就开始区分DTC中的乳头状癌（PTC）以及滤泡状癌（FTC），以利于人们更好地应对这一肿瘤。为了验证ATA 2015分层系统预测复发/持续性疾病功效，来自荷兰伊拉姆斯医疗中心的研究回顾了236名不同风险的DTC患者，其中包括32%的FTC患者，平均年龄为56岁。

　　在中位随访了6年之后发现，在236名患者中有69名（29%）患者对于治疗具有良好的反应，有120名（51%）患者在最后一次随访时仍然有结构性疾病的残留。分析显示，远处转移或术后甲状腺球蛋白（Tg）水平升高均与患者持续性疾病的风险增加有关且与治疗后反应不佳有关。

　　除了>3cm的淋巴结转移之外，所有ATA 2015所制定的高风险因素均与持续性疾病的风险有关。全因死亡风险以及甲状腺癌特异性死亡风险的升高则与存在甲状腺外的累及或远处转移有关。研究指出，治疗反应良好的79名患者的10年疾病特异性存活率（DSS）要明显更高（100% vs 61%）。然而，即使是在对治疗反应良好的患者中，也有14%的出现了复发。

　　过去针对ATA 2009分层系统的研究虽然表明了这一系统能够预测患者的复发和疾病特异性生存，但之前的研究通常只包含有限的高风险患者，部分研究仅纳入了PTC患者，涉及FTC患者的研究较少。不过，由于FTC和PTC相比仍然具有一定的特殊性，比如淋巴转移更少见，患者年龄更大，更早出现远处转移等，这些不足影响了之前研究的说服力。而此次研究则进一步比较了这两种亚型的生存预后，发现FTC患者的复发风险似乎更低。

　　研究人员认为，此次的研克服了之前研究的弊端，纳入了大量高风险的DTC患者并比较了PTC及FTC患者之间的差别。研究的结果验证了ATA 2015风险分层系统的预测能力，这一系统不仅能预测疾病持续存在，还能预测患者的疾病特异性生存。不过，这一研究也提醒临床医生，对于高风险的DTC患者而言，即使患者最初对于治疗的反应良好，仍有一部分可能出现复发，需要格外注意。

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　　小心为上：DTC对于年轻人而言更加危险

　　甲状腺乳头状癌（PTC）和滤泡性甲状腺癌（FTC）统称为分化型甲状腺癌（DTC），占所有甲状腺恶性肿瘤的95％以上，近几十年来发病率迅速上升。DTC治疗手段主要取决于临床的危险分层结果，最常用的一种是TMN分期系统，其对DTC的分期中不仅考虑了传统的肿瘤（T）、淋巴结（N）和转移（M）三个因素，还将年龄也放入了分期的标准之中。最近的研究特别强调，II期DTC对于<45/55岁的患者而言是一种高危疾病。

　　这项来自约翰霍普金斯大学的研究使用了美国DTC监测、流行病学以及最终结果（SEER）数据库中的疾病特异性死亡数据并根据美国癌症联合委员会（AJCC）的DTC分期系统对不同分期的DTC患者的死亡风险进行了测算，得出了年龄以及不同分期对于患者预后的影响。

　　在AJCC 6.0版分期系统中，45岁是年长/年轻患者的分界线，分析的结果显示，根据AJCC 6.0版的标准，与1期DTC的患者相比，II期年龄<45岁患者的风险以及II期年龄≥45岁患者的死亡风险居然能够相差十倍（HR 46.95 vs 4.95， p<0.001），甚至远高于III期（HR 9.82）的死亡风险，仅有IVA期患者的死亡风险能够与之匹敌（p=0.482），IVA期（HR 57.37）、IVB期（HR 222.10）和IVC期（HR 468，68）患者的死亡风险才超过了II期年龄 <45岁的患者。根据AJCC 7.0版的分期系统同样能够得到类似的结果。

　　在AJCC 8.0版分期系统中，这一分界年龄被改为55岁。重新分析的结果显示，与I期DTC患者相比，II期年龄<55岁患者的风险以及II期年龄≥55岁患者的死亡风险差别依然巨大（HR 75.16 vs 11.23， p<0.001），II期年龄<55岁患者的风险与III期（HR 69.45）患者相近（p=0.57）。

　　虽然对于I期和II期的DTC通常会更倾向于采取保守治疗，而对III期和IV期DTC则会选择更为积极的治疗手段，但这一研究的分析结果显示，II期年龄<45/55岁患者的死亡风险较年长患者着显著增加，甚至相当于III/IV期患者的水平。显然，不能将II期年轻的DTC患者视为低风险的患者，在处理II期的DTC患者时，需要充分考虑年龄在其中的重要作用。

　　临床医生应当将I期以及II期年龄≥45/55岁的患者视为较低风险的一类，而将II期年龄<45/55岁的患者患者看作和III/IV期患者同样危险。在未来的DTC分期标准修订中，有可能将年龄纳入到分期的标准之中，将这一高风险的II期DTC年轻患者划分至更高的级别之中，以更好地指导后续的治疗。

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　　值得深究：甲状腺影响结直肠癌发病风险

　　不良的饮食习惯、肥胖、吸烟和酗酒均可能推高结直肠癌（CRC）的发病风险，而最近的研究发现激素可能影响在这一疾病的发生。就如许多妇科肿瘤可能与性激素水平相关类似，结直肠癌的发病风险可能会营养代谢有关的激素水平的影响，其中最可能与之相关的就是甲状腺素。实际上，甲状腺素的相关受体以及抗体已经被证明与癌症发生发展的几条重要通路有关，最近的研究就基于这些发现探索了甲状腺功能障碍与结直肠癌风险之间的关系。

　　这项来自中国台湾的研究使用了健康保险研究数据库，筛选出了在2008-2013年期间被新诊断为结直肠癌的患者并1：1地按照年龄、性别和日期匹配了相应的对照组，确认了这些参与者在诊断为结直肠癌之前的甲状腺功能亢进货甲状腺功能减退患病情况。研究共纳入了139426名参与者、69713对，CRC组和对照组的平均年龄分别为65.8岁和66.0岁。

　　研究结果显示，甲状腺功能亢进（aOR 0.77， 95％CI 0.69-0.86; p <0.001）和甲状腺功能减退症（aOR 0.78， 95％CI 0.65-0.94; p=0.008）均与被诊断为结直肠癌风险的降低有关。在年龄≥50岁的患者中，即使接受了治疗，仍能够发现甲减患者与结直肠癌诊断之间的反向关系（aOR 0.54， 95％CI 0.39-0.74; p<0.001）。

　　所有年龄患者的甲亢病史均与结肠癌风险降低有关（aOR 0.74， 95％CI 0.64-0.85; p<0.001），这一关联在50岁以下的患者中更明显（aOR 0.55， 95％CI 0.36-0.85; p=0.007）。其中，甲亢与结肠癌风险较低有关，甲状腺功能减退与直肠癌风险较低有关。

　　研究在调整了许多已知的危险因素后，依然发现了甲亢和甲减均与结直肠癌的风险降低有关。实际上，在此之前已经出现了许多互相矛盾的研究结果，比如甲亢似乎与肺癌和前列腺癌风险增加有关，但与结直肠癌无关；长期甲状腺素替代治疗与结直肠癌风险无关；未治疗的甲亢和甲减均与结直肠癌的风险增加有关等。

　　这一系列扑朔迷离的结果可能是由于甲状腺素及其相关受体与正常结直肠组织以及结直肠癌组织的复杂相互作用所导致的。甲状腺素参与结直肠细胞的分化、增殖、肿瘤发生和凋亡等许多过程，涉及多个方面。因此，需要进一步将体内的生物化学研究和流行病学研究综合起来，阐明甲状腺疾病与结直肠癌之间的关联并将这一发现用于指导临床实践。

　　本文首发丨医学界内分泌频道

　　本文作者丨鲸鱼

　　版面 | Nina

　　责任编辑丨梁慧楠

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