免疫相关不良反应如何管控？大咖讲解来啦！

　　文丨目萧

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　近年来，免疫治疗是肿瘤治疗领域的一大热点，为众多患者带来了生的希望。免疫治疗以其响应时间长、安全性高等特点在多种肿瘤的治疗中取得突破性的进展。尽管严重不良反应发生率明显低于化疗，但是其安全性仍旧不容忽视。此次CSCO指南发布会上，中国人民解放军总医院肿瘤内科胡毅教授给我们带来了“免疫不良反应的管控”的精彩汇报。

　　为什么发生？

　　谈到免疫相关不良反应的发生机制，就不得不谈免疫治疗的机制。机体的免疫系统有很强大的自我保护能力，但是过强的免疫激活也会给人体带来很多免疫相关疾病。免疫检查点的存在就是为了维持机体免疫功能的平衡。

　　但是这一点也往往会被狡猾的肿瘤细胞所利用，浸润在肿瘤组织中的T淋巴细胞过表达负性调节分子PD-1，或肿瘤细胞过表达其配体PD-L1，当二者相互结合时，本来用于调节机体免疫平衡的机制就这样被肿瘤细胞利用抑制了机体的细胞免疫反应，从而使肿瘤得以逃避免疫系统的监视和清楚。

　　以免疫检查点为靶点的免疫疗法的作用机制就是阻断T细胞表面PD-1和肿瘤细胞PD-L1的相互作用，进而部分恢复T细胞功能，从而增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用[1]。

　　明白了免疫治疗的机制，免疫治疗引起的不良反应的机制也就不难理解了。

　　当抑制掉肿瘤与T细胞PD-1/PD-L1结合的同时，在正常组织与细胞内起调控作用的PD-1/PD-L1结合也可能被阻断，因而导致免疫系统的非特异性激活。如图1所示，免疫相关不良反应发生的机制可能是因为活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的增加、细胞因子增加或者免疫检查点相关分子异位表达引起的补体介导的炎症反应[2]。

　　也正因如此，免疫系统非特异性激活引起的离散毒性导致免疫相关不良反应可以发生在身体的任何器官，常见的累及器官包括皮肤、呼吸系统、肝脏、内分泌系统及胃肠道，也有一些器官较少受到累及，如神经系统、造血系统、肾脏、心脏、眼睛等。

　　特点是什么？

　　由于发生机制不同，免疫相关不良反应的发生谱与化疗也有很大的差异。以PD-L1对比多西他赛治疗一线治疗失败的肺癌的OAK研究为例，如图2所示，PD-L1相关的不良反应多为食欲下降、吞咽困难、发热、关节痛等较为轻微的不良反应，而多西他赛则主要是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少、周围神经病变等不良反应[3]。

　　同时，在不良反应的发生级别上，免疫治疗3级以上不良反应发生率要远远低于化疗。免疫治疗的安全性明显优于化疗，而更可贵的是，免疫治疗联合化疗相比于化疗其不良反应增加不多。在不同肿瘤类型研究中，不同肿瘤免疫相关不良反应发生率有一定差异，但表现相似，如黑色素瘤主要以皮肤、胃肠道不良反应为主，而肺癌及结直肠癌主要以肺炎为主[4]。

　　免疫相关不良反应在发生时间上也有一定的特点。如图3所示，大部分免疫相关不良反应发生在开始治疗的3-6个月，其中，皮肤、胃肠道、肝脏、肺部毒性发生较早，而内分泌、肾脏毒性较晚发生[5]。同时，从图中也可以看出，免疫治疗联合应用时，其不良反应发生时间早于单药治疗。大部分不良反应都是可控且可逆的，致死性免疫相关不良反应较少。

　　不同免疫检查点抑制剂所发生的不良反应存在很大的差异。如以CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂其不良反应主要以肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见，而以PD-1为靶点的药物则以肺炎、肌痛、甲状腺功能减退、关节痛、白癜风等为主。

　　如何管理？

　　目前免疫相关不良反应的指南主要有NCCN、ESMO、SITC及ASCO分别发布的4部指南，原则基本一致，但也有细节的不同。目前免疫治疗相关不良反应管理的基本原则如图4所示：预防、评估、检查、治疗、监测。这5项基本原则相辅相成又循环往复，构成免疫治疗相关不良反应管理的支柱。

　　预防：了解免疫治疗相关不良反应谱，能够识别免疫相关风险因素并能告知患者及其治疗医生；

　　评估：做好基线检查、治疗中及治疗后的随访；

　　检查：结合患者基线情况根据治疗中表现及时做好检查，早期发现，控制进展；

　　治疗：对症治疗，处理相关不良反应事件；考虑是否继续免疫治疗、是否累及某一特定器官、是否需要使用激素或免疫抑制药物；

　　监测：根据不良反应发生时间及缓解时间做好监测，同时考虑免疫抑制引起的并发症。

　　尽管免疫治疗相关不良反应的确存在，但是通常较为轻微且可控，大多数的免疫相关不良反应都可以通过暂停给药或联合激素得以控制并且可以逆转（表1）。

　　*CTCAE：不良事件常用术语标准

　　**如仅表现为皮肤或内分泌症状，免疫治疗可继续

　　热点问题怎么看？

　　在演讲的最后，胡讲授针对目前免疫治疗相关不良反应的热点问题，结合实际病例及研究数据为大家做了细致的分享。

　　对于为什么只有部分人产生免疫相关不良反应，目前仍旧机制不清。可能与遗传及个体特征有关。但遗传因素是否与免疫相关不良反应的发生相关，还需要更大范围的基因组层面的研究。同时，胡教授基于解放军总医院的研究数据指出，肠道菌群特征可能与免疫相关腹泻的发生相关。

　　对于免疫相关不良反应的发生是否与疗效相关，胡教授认为目前仍旧存在争议，但目前的研究共识认为免疫相关不良反应不是产生疗效的前提。

　　那么免疫相关不良反应控制后，是否可以再次恢复免疫治疗呢？胡教授认为目前仍旧缺少前瞻性上数据，基于黑色素瘤的回顾性研究数据，抗CTLA-4治疗发生严重不良反应治疗后，再次使用PD-1单抗治疗是安全的。但目前认为，在出现较重的免疫相关不良反应后，再次使用免疫治疗需要十分谨慎，密切监测相关器官免疫相关不良反应的发生，如果再次发生，需要永久停药。除一些特殊情况外，2级的不良反应在恢复至1级时，可以考虑重新开始免疫治疗。

　　整体来说，免疫治疗的不良反应发生率及程度都低于化疗，且可控可逆。免疫治疗相关不良反应导致的死亡较为少见，但因心肌炎、肺炎、结肠炎等导致的死亡事件也有报道，目前已有多个指南和共识可以指导免疫相关不良反应。

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