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20年来,首个一线治疗小细胞肺癌的新标准方案获批!丨肺癌资讯

2019-03-22 00:59:41医学界
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核心提示:美国食品药品监督管理局(FDA)批准免疫治疗联合化疗一线治疗小细胞肺癌;预防性颅内照射可减少局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移,改善无病生存率;新的生物标志物有望预测肺腺癌复发。


  文丨Cindy

  来源丨医学界肿瘤频道


  要点提示:

  美国食品药品监督管理局(FDA)批准免疫治疗联合化疗一线治疗小细胞肺癌;

  预防性颅内照射可减少局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移,改善无病生存率;

  新的生物标志物有望预测肺腺癌复发。

  01

  美国FDA批准免疫治疗联合化疗一线治疗小细胞肺癌

  广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)是一种高度侵袭性的肺癌,过去20年取得的临床治疗进展有限。令人兴奋的是,日前美国FDA批准,Atezolizumab免疫治疗联合化疗作为先前未治疗ES-SCLC的一线治疗方案[1]。

  据美国癌症学会估计,2019年将有超过22.8万的美国人被诊断为肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型,约占所有病例的84%;SCLC约占13%,其中大多数(70%)为ES-SCLC。

  此次Atezolizumab联合化疗获批用于ES-SCLC是基于3期IMpower133试验。该试验表明,Atezolizumab加标准化疗方案(卡铂联合依托泊苷)作为ES-SCLC患者的初始治疗,可显著改善总生存(OS)。这些结果在2018年世界肺癌大会上公布,并同时在线发表于《新英格兰医学杂志》[2]。

  ■ 研究细节

  IMpower133试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照的3期试验,旨在评估Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷对既往未接受过治疗的ES-SCLC患者的疗效和安全性。患者按1:1的比例随机分配接受卡铂和依托泊苷联合Atezolizumab或安慰剂治疗,21天为一个周期,共4周期的诱导治疗。然后,每3周给予Atezolizumab或安慰剂维持治疗,直至疾病进展或丧失临床获益。在维持阶段,虽不进行胸部照射,但允许进行预防性头颅照射。

  主要研究终点是研究者评估的无进展生存(PFS)和OS。

  结果显示,中位随访13.9个月,Atezolizumab组(n=201)与安慰剂组(n=202)相比,中位OS明显延长(12.3个月vs 10.3个月,HR=0.70,P=0.0069),PFS也明显延长(5.2个月vs 4.3个月,HR=0.77,P=0.017)。

  Atezolizumab组和安慰剂组患者的1年OS率分别为51.7%和38.2%,1年PFS率分别为12.6%和5.4%。

  虽然Atezolizumab组相比安慰剂组的客观缓解率不具优势(60% vs 64%),但Atezolizumab组的中位缓解持续时间更长(4.2个月 vs 3.9个月)。

  不良反应方面,Atezolizumab组和安慰剂组报告的3-4级治疗相关不良事件发生率分别为56.6%和56.1%。Atezolizumab和化疗联合用药的安全性与先前报道的各药物安全性一致。没有发现新的安全信息。

  主要研究者、美国乔治城大学Stephen Liu表示,ES-SCLC的治疗非常难以取得进展。IMpower133试验数据表明,Atezolizumab加卡铂和依托泊苷可作为ES-SCLC初始治疗的新标准方案。

  02

  预防性颅内照射减少NSCLC脑转移,改善无病生存

  与单纯观察相比,预防性颅内照射(PCI)是否可改善局部晚期NSCLC患者的生存?

  放射治疗肿瘤学组(RTOG)0214试验长期数据[3]显示,对于治疗后无疾病进展的III期局部晚期NSCLC患者,PCI可降低5年和10年的脑转移发生率,并改善5年和10年的无病生存(DFS)率,但并未改善OS。

  研究结果发表在《JAMA Oncology》上。

  据报道,NSCLC的脑转移发生率高达55%,而PCI是其标准治疗。虽然之前有研究显示,PCI可以降低局部晚期NSCLC的脑转移发生率,但并没有显示出生存优势。3期RTOG 0214试验旨在明确PCI相比单纯观察是否能改善局部晚期NSCLC患者的生存,然而遗憾的是,该研究并未达到主要终点。

  该研究在美国、加拿大等的291所机构进行,共入组340例参与者,平均年龄为61岁,男性213例,女性127例。患者按不同分期(IIIA vs IIIB)、组织学特征(非鳞状vs 鳞状)和治疗(非手术vs手术)分层,并随机分入PCI组或观察组。所有患者的中位随访时间为2.1年,63例在分析时仍生存的患者的随访时间为9.2年。

  结果显示,PCI组相比观察组,OS并无明显优势(HR 0.82,P=0.12)。两组5年OS率分别为24.7%和26.0%,10年OS率分别为17.6%和13.3%。

  不过,在次要终点方面,与观察组相比,PCI组的DFS率(HR 0.76,P=0.03)显著改善,两组5年DFS率分别为19.0%和16.1%,10年DFS率分别为12.6%和7.5%;PCI组的脑转移发生率(HR 0.43,P=0.003)也明显降低,PCI组5年和10年脑转移发生率均为16.7%,而观察组均为28.3%。

  研究发现,除了PCI外,组织学特征和年龄可能也是脑转移风险的重要影响因素。较年轻患者(<60岁)和非鳞癌患者更可能发生脑转移。

  研究者指出,之前公布的该研究初步随访结果中,PCI组和观察组的DFS率和OS率均无显著差异,而此次延长随访数据显示,PCI组患者的DFS显著优于观察组,虽然PCI组OS仍缺乏显著获益,但这可能与研究中生存的患者人数有限相关。

  虽然这项研究没有达到主要终点,但其长期结果揭示了许多有益于未来试验的重要发现,对于确定适当的患者人群以及安全的干预至关重要。

  研究者指出,最有可能从PCI中获益的患者是脑转移风险最高的患者,包括未经手术治疗或具有较差的脑转移风险特征(如非鳞癌、年龄较轻)的患者。另外,PCI风险主要与神经认知功能影响相关,为将风险降至最低,可采用海马保护放疗技术和/或神经保护剂策略。

  03

  这两种血液生物标志物

  或可有效预测肺腺癌复发

  德国海德堡肺转化研究中心Thomas Muley等[4]研究显示,连续检测血清生物标志物细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)和人附睾蛋白4(HE4)水平,或是预测肺腺癌患者复发的有效方法。

  目前,NSCLC的复发监测主要是基于临床检查和影像学检查,如胸部X线、CT、PET-CT扫描。 然而,这些影像学技术都存在一定的局限性,包括敏感性和特异性的变化、高成本以及与反复暴露于辐射的相关风险等。鉴于此,人们需要一种方便、具成本效益且安全的替代方法,用于NSCLC患者的随访监测,从而减少对影像技术的依赖。

  在本研究中,研究人员对CYFRA 21-1和HE4预测肺腺癌复发的能力进行了评估,以了解其是否可作为肺腺癌患者随访监测的一部分,为临床医生提供快速、易行、安全且有相对成本效益的监测方法。

  研究人员在术前和3、6、12、18和24个月随访时,以及之后每6-12个月直至R0切除后5年,收集I-IIIA期肺腺癌患者的血清样本。通过电化学发光免疫测定分析样本的CYFRA 21-1和HE4,并通过影像学检查验证所有疾病复发病例。根据ROC和相应的曲线下面积(AUC)评估CYFRA 21-1、HE4及其组合预测复发的诊断性能。

  该事后分析纳入115例肺腺癌患者(612个生物标志物测量样本),中位年龄为63岁,大多数患有I-II期疾病(n=97,84.3%)。所有患者均行手术切除,44例(38%)患者也接受了辅助化疗,16例(14%)接受了放射治疗。

  结果显示,中位无复发生存期为80.2个月,总的复发病例为31例(27%),术后6-9个月达复发高峰(图2)。

  晚期疾病是切除的NSCLC复发的已知风险因素,正如预期,该研究中II-IIIA期患者(33%)的复发率高于I期患者(23%)。在最后一次采集血样的中位时间点(37个月),31例复发病例中有30例(97%)发生复发(图2)。大多数复发患者为男性(n=21,68%)。

  研究者表示,该研究提示,在手术切除后定期检测CYFRA 21-1和HE4,可为临床医生在早期NSCLC随访监测中提供信息进行临床评估。若通过验证,CYFRA 21-1和HE4则可用作常规随访监测的一部分,只要生物标志物保持低水平,就可减少或消除定期随访扫描的需要,从而减少成本、给患者带来的不便以及辐射暴露。

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