结直肠癌的这些疑问，有了明确答案丨一周资讯

　　文丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　双抗HER2靶向疗法

　　有望治疗HER2扩增转移性结直肠癌

　　抗HER2靶向治疗可以改善HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的临床结局，并已成为HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）的潜在疗法，那么该疗法用于HER2扩增mCRC的疗效与安全性如何呢？

　　近日，MD安德森癌症中心Funda Meric-Bernstam等进行的MyPathway研究[1]对此进行了评估，并发现在经过多线治疗的HER2扩增mCRC患者中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双HER2靶向治疗可获得持久缓解、改善生存且耐受良好，并且在KRAS野生型患者中的应答优于KRAS突变患者。

　　MyPathway是一项正在进行中的2a期多队列篮子试验研究。本亚组队列分析从2014年10月20日至2017年6月22日，共纳入来自美国16个州25家医院或诊所的57例难治、组织学证实HER2扩增MCRC的患者，患者年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分。

　　患者接受帕妥珠单抗（负荷剂量840mg，之后420mg，每3周一次，静脉给药）和曲妥珠单抗（负荷剂量8mg/kg，之后6 mg/kg，每3周一次，静脉给药）。

　　主要终点为根据研究者报告获得客观缓解的患者比例。

　　结果显示，患者中位治疗时间为2.1个月（IQR 0.7-7.2）。在57例可评估的患者中，共有18例患者达到客观缓解（32%， 95%CI 20-45），其中1例（2%）完全缓解，17例（30%）部分缓解；共有25例（44%）患者达到病情控制。

　　这些达到客观缓解的患者的中位缓解持续时间为5.9个月（95%CI 2.8-11.1），其中有4例患者的缓解持续时间超过12个月。

　　截至2017年8月1日，共有50例（88%）患者病情进展且其中25例（44%）死亡。估算的中位无进展生存期（PFS）为2.9个月（95%CI 1.4-5.3），中位总生存期（OS）为11.5个月（95%CI 7.7-不可估算）。

　　此外，根据KRAS突变状态对患者生存进行的事后探索性分析发现，KRAS突变患者的中位PFS和OS明显短于KRAS野生型患者。

　　除了KRAS状态外，研究人员还根据KRAS患者是否接受抗EGRF治疗、PIK3CA状态、微卫星不稳定性状态、肿瘤部位和接受的前线治疗方案数进行了亚组分析。结果如表1所示。

　　最常见的治疗中出现的不良事件为腹泻（33%）、疲乏（32%）和恶心（30%）。在21例（37%）患者中记录到3-4级治疗中出现的不良事件，其中最常见的是低钾血症和腹痛（各有3例）。在报告严重治疗中出现的不良事件的10例（18%）患者中，有2例（4%）不良事件（即寒颤和输液相关反应）被认为与治疗有关。未发现与治疗有关的死亡。

　　结合近期发表的2期HERACLES中，曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗HER2阳性、KRAS 2号外显子野生型mCRC（中位接受过5线前线治疗）的客观缓解率达到30%（8/27），研究者认为，双HER2靶向治疗是HER2扩增和过度表达mCRC患者的可行选择，同时强调了分子检测对此类患者的重要性。

　　02

　　老年mCRC患者：减量联合化疗优于足量单药化疗

　　丹麦欧登塞大学医院Stine Braendegaard Winther等进行的NORDIC9研究[2]发现，对于不能接受足剂量联合治疗的老年、体弱mCRC患者，与S-1足剂量单药化疗相比，S-1和奥沙利铂减量联合化疗更加有效且毒性更小，表明减量联合化疗可能是该人群的优选治疗方案。

　　研究发表在《柳叶刀·胃肠病与肝脏病学》杂志。

　　与其他癌种一样，mCRC的主要患者人群是老年人，中位年龄为71-74岁，而且老年人群中的mCRC发病率还在不断增加。然而随机试验中却很少纳入老年或体弱的mCRC患者。

　　因此，不能接受足剂量联合治疗的老年患者治疗仍存在一些临床顾虑。比如说，在缺乏有效预测生物标志物的情况下，我们能否选择出最适合患者的疗法？在选择治疗时，最佳治疗策略是足量单药治疗还是减量联合治疗？相关证据还非常缺乏。

　　NORDIC9是一项随机、开放标签、2期研究，从2015年3月9日至2017年10月11日，共纳入来自23家北欧肿瘤诊所的160例年龄≥70岁（中位78岁）、不适合足剂量联合化疗的初治mCRC患者。

　　患者随机分为两组：

　　足剂量单药组：足剂量S-1（30mg/m2，PO，bid，d1-14，每3周重复），在进展后接受伊立替康（250mg/m2，IV，d1，每3周重复；或180mg/m2，IV，d1，每2周重复）；

　　减量联合化疗组：S-1（20mg/m2，PO，bid，d1-14）和奥沙利铂（100mg/m2，IV，d1，每3周重复），进展后接受S-1（20mg/m2，PO，bid，d1-14）和伊立替康（180mg/m2，IV，d1，每3周重复）二线治疗。

　　在每个周期第一天可选择使用贝伐珠单抗（7.5mg/kg，IV）。

　　主要终点为PFS。

　　研究结果显示，足剂量单药组中位治疗5个周期，减量联合化疗组中位治疗6个周期。

　　至2018年9月1日数据截止时，中位随访时间为23.8个月（IQR 18.8-30.9），足剂量单药组有81例（98%）患者病情进展或死亡，减量联合化疗组有71例（92%）。

　　减量联合化疗组的中位PFS为6.2个月（95%CI 5.3-8.3），显著长于足剂量单药组的5.3个月（95%CI 4.1-6.8）（HR 0.72，95%CI 0.52-0.99；P=0.047）。

　　两组中位OS没有显著差异，足剂量单药组为11.5个月（95%CI 8.7-15.9），减量联合化疗组为14.5个月（95%CI 12.1-20.8）（HR 0.82，95%CI 0.57-1.19；P=0.302）。

　　在一线治疗期间，减量联合化疗组达到客观缓解的患者比例在数字上高于足量单药组，但差异无统计学意义（42% vs 33%；P=0.257）。

　　此外，单变量分析发现，虚弱老年人调查（VES-13）评分≥3分与PFS和OS显著相关，老年人G8评分≤14与PFS显著相关；但在多变量分析中，该关联消失。不过研究者认为，这两个筛查工具对于该患者人群还是可能提供有临床有意义的信息的。

　　在毒性反应方面，足剂量单药组（62%，51/82）至少发生一例3-4级不良事件的患者明显多于减量联合化疗组（43%，32/75；P=0.014）。足剂量单药组的3-4级腹泻（15% vs 3%）、疲劳（12% vs 4%）和脱水（6% vs 0）的患者比例均高于减量联合化疗组。一线治疗和二线治疗期间，足剂量单药组分别有2例患者发生治疗相关死亡，减量联合化疗组分别有1例。

　　总之，研究者认为，减量联合化疗方案应是老年或虚弱mCRC患者的优选治疗方案。

　　03

　　运动十几分钟就可以抑制结肠癌细胞生长？

　　近日，澳大利亚研究[3]人员发表在《生理学杂志》上的一项研究表明，高强度间歇训练（HIIT）可能有助于减少结肠癌肿瘤细胞的生长。

　　喜欢运动的小伙伴们应该对HIIT不陌生，HIIT是一种高强度运动和低强度运动间歇交替的训练方法，特点是在短时间内进行全力、快速、爆发式锻炼，短短十几分钟可能比走路三四十分钟消耗的卡路里更多，是工作族锻炼或减脂的不错选择。

　　在这项研究中，研究者招募了20名结肠癌患者，并要求他们完成急性HIIT（4*4分钟）干预或在4周内完成慢性12期HIIT干预。

　　在急性干预组，研究人员分别在患者完成HIIT运动后即刻以及120分钟时采集血清样本；对于慢性干预组，在干预前和完成4周HIIT后采集血压样本。

　　报告显示，HIIT后即刻获得的血清中结肠癌细胞数量显著降低，而且一些有助于调节机体免疫和炎症反应的细胞因子，包括白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子-α，均显著增加。

　　不过在HIIT后120分钟获得的血清中未观察到结肠癌细胞数量降低。

　　研究人员表示，HIIT和细胞因子增多所产生的急性效应可能是抑制结肠癌细胞进展的重要介质。反复暴露于这些急性效应被认为可能是运动改善结肠癌生存的原因。

　　而且，在HIIT后立即出现的炎性因子特异性增加，可能与癌细胞数量减少有关。这也表明，在解决人类结肠肠癌方面，积极运动的生活方式可能很重要。

　　不过研究人员也表示，他们在实验室中用于研究结肠癌的方法与这些细胞在人体内的生长方式有很大不同。因此，还需要更多的研究来探索HIIT对人类结肠癌的影响。

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