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肺癌患者免疫治疗序贯奥希替尼会导致严重不良反应?丨肺癌资讯

2019-03-17 00:44:05医学界
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核心提示:免疫治疗序贯表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌,是否会导致重叠毒性?免疫治疗对抗核抗体(ANA)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效及安全性如何?局部巩固治疗对寡转移NSCLC患者是否有效呢?请看肺癌资讯第二期!


  

  文丨辛迪

  来源丨医学界肿瘤频道


  01

  PD-L1抑制剂序贯奥希替尼,

  需警惕严重免疫相关不良事件

  晚期NSCLC的治疗模式正在迅速变化。将多种新疗法同时引入标准实践,可导致有关最佳治疗顺序和意外重叠毒性的临床挑战。

  美国纪念斯隆凯特琳癌症中心H A Yu和M D Hellmann等的研究[1]显示,PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重免疫相关不良事件(irAE)相关,并且在最近接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者中最常见。然而,当PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI时,未观察到irAE,可见治疗与irAE的关联似乎对奥西替尼具有特异性。

  奥西替尼是第三代EGFR-TKI,已获批用于转移性EGFR突变型肺癌患者的一线治疗。抗PD-1/PD-L1抗体已被纳入几乎所有NSCLC患者的常规治疗中。尽管表面上作用机制不相关,但人们越来越担心PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI治疗可能增加毒性风险。例如,由于间质性肺病发生率高,durvalumab(抗PD-L1)联合奥西替尼(TATTON)的Ib期临床试验停止了,人们不得不担心其治疗毒性。

  该研究纳入2011年3月-2018年9月在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受PD-1/PD-L11抑制剂(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、atezolizuma或durvalumab)和EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者,无论药物或给药顺序如何(n=126),并对患者记录进行审查以确定严重(3-4级)毒性。

  结果显示,所有接受PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼的患者中,15%(6/41)出现严重irAE。相比之下,接受奥西替尼序贯PD-1/PD-L1抑制剂(0/29)或PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI(阿法替尼或厄洛替尼,0 /27)治疗的患者中,均未发现严重irAEs。

  irAE常发生在开始奥西替尼治疗的前几周,中位时间为20天(14-167天)。在大多数irAE病例中,从最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂至奥西替尼开始使用的时间间隔较短(中位23天,范围为17-299天)。严重irAE最常见于那些在最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂治疗的3个月内开始使用奥西替尼者(5/21,24%),然后依次是> 3-12个月(1/8,13%)、> 12个月(0/12,0%,图1)。

  所有发生irAE的患者都需要类固醇治疗,且大多数患者需住院。

  研究者指出,PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重irAE(肺炎结肠炎)有关。重要的是,奥西替尼与PD-1/PD-L1抑制剂之间相互作用导致严重irAE,这似乎是药物特异性而非类别特异性。毒性似乎在时间上与最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂使用相关,并且通常在开始使用奥西替尼几周内产生。临床医生需意识到这种潜在的相互作用,以最大限度地减少意外毒性,并确定晚期肺癌患者可用疗法的最佳选择和排序。

  研究者表示,该研究强调了在选择NSCLC患者的初始治疗时需慎重考虑,对最近接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者考虑使用奥西替尼时应谨慎。在开始使用奥西替尼后,这些毒性似乎很快出现,需要立即识别,以便进行适当治疗。若在短时间内进行从PD-1/PD-L1抑制剂到EGFR-TKI的序贯治疗,应密切监测患者,并且厄洛替尼可能是潜在的替代方案。进一步调查毒性机制和相关临床情况,将有助于更好地指导患者护理。

  02

  抗核抗体阳性NSCLC,

  PD-1抑制剂治疗或生存预后不佳

  ANA是否影响PD-1抑制剂的治疗尚不清楚。日本九州大学胸部疾病研究所Isamu Okamoto等的研究[2]显示,PD-1抑制剂可以安全地给予ANA阳性晚期NSCLC患者,其未罹患明显恶化的自身免疫性疾病,但具有高滴度ANA的患者可能需要密切监测。ANA可能与PD-1抑制剂治疗的不良结果有关。

  靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗晚期NSCLC表现出显著疗效,已成为该类患者的标准疗法。这些药物通常耐受性良好,但30%-70%接受治疗者发生irAE。尽管大多数irAE可通过免疫抑制和支持治疗管理,但尚不清楚哪些患者可能发生严重irAE,及早识别并治疗irAE尤为重要。

  ANA是一组可识别核大分子及其相关复合物的自身抗体。虽然ANA是某些自身免疫疾病的重要血清学标志物,常在类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者中被检出,也常在各种癌症患者的血清中被检出。研究表明,ANA可能与致癌作用有关,代表着一种自身免疫前或免疫异常的状态。但这种异常是否会影响ICI的安全性或疗效尚不得知。

  该项研究旨在晚期NSCLC患者中调查ANA阳性是否影响ICI的安全性和有效性。研究者回顾性分析了接受单药PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床资料,包括ANA状态。

  结果显示,总纳入83例接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗的NSCLC患者,18例(21.7%)为ANA阳性(血清稀释度超过1:40)。开始PD-1抑制剂治疗时,所有患者均无自身免疫疾病活动症状。

  尽管免疫相关不良事件(irAE)发生率随着ANA滴度增加而趋于增加,但其在ANA阳性患者(6/18,33.3%)和ANA阴性患者(21/65,32.3%)之间无显著差异。

  研究者表示,该研究结果提示具有高ANA滴度的患者的免疫系统可能更具反应性,更有可能在暴露于ICI时引起irAE,因此在PD-1抑制剂治疗期间应密切监测这些患者。

  ANA阳性患者和ANA阴性患者的客观缓解率(ORR,27.8% vs 29.2%)无显著差异。然而,ANA阳性患者的无进展生存期(PFS,2.9个月vs 3.8个月,p=0.03)和总生存期(OS,11.6个月vs 15.8个月,p=0.03)显著短于ANA阴性患者。

  调整回归模型中ANA、性别、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态和临床分期因素,ANA阳性仍是PFS(HR 2.06)和OS(HR 2.31)的显著不良预后指标。

  在PD-1抑制剂治疗之前,67例患者接受了细胞毒性化疗,其中12例为ANA阳性患者,51例为ANA阴性患者,两者之间的ORR(33.3% vs 23.5%)和PFS(6.9个月vs 5.4个月)均无显著差异。

  研究者指出,上述结果表明,ANA阳性患者往往更早出现对ICI的抗性。鉴于ANA与免疫紊乱密切相关,ANA阳性患者的免疫系统异常,这可能引起早期耐药而限制从PD-1抑制剂治疗获益。

  研究者还表示,ANA水平可为评估ICI治疗的毒性和功效提供免疫反应性的量度。但尚需要进一步的研究来证实其研究结果。

  03

  局部巩固治疗可改善寡转移NSCLC的生存

  一项美国的研究[3]显示,对原发病灶及所有转移灶进行积极巩固治疗,似乎与同步寡转移NSCLC患者的OS改善相关。该研究结果即将在美国圣地亚哥于3月14-16日召开的多学科胸部癌症研讨会上发布。

  “全面的局部巩固治疗与持久的长期生存相关,1年和5年生存率接近于观察到的早期肺癌生存,”MD安德森癌症中心Erin M. Corsini博士在新闻发布会上表示。“鉴于我们的研究结果推测,患有腺癌、胸内疾病负担低和无骨转移的患者最有可能获得持久的生存益处。”

  在该项回顾性、单中心研究中,Corsini及同事对194例IV期NSCLC且有3个或更少同步转移性病变的患者进行分析。患者中位年龄为62岁,男性111名。其中,149例患有腺癌,136例有2~3个远处转移灶(脑,n=86;骨,n=51;肾上腺,n=36;肝,n=7)。

  大多数患者(n=175)接受全身治疗,还接受了原发病灶(n = 145)、所有远处转移灶(n = 147)和所有疾病部位(n = 121)的局部巩固治疗。

  中位随访52.3个月,所有患者的中位OS为26.5个月。

  对原发肿瘤进行局部巩固治疗的患者相比未接受该治疗的患者,其局部区域进展率较低(21% vs 43%,P<0.01)。

  接受全面的局部巩固治疗患者的OS长于未接受该治疗者(29个月vs 23个月)。此外,全面的局部巩固治疗与更高的1年(85% vs 72%)、3年(43% vs 35%)和5年(32% vs 19%)生存率相关。

  当应用于所有疾病部位时,全面的局部巩固治疗似乎与OS改善相关(HR=0.67);当应用于原发病灶时,这一趋势仍存在(HR=0.71)。然而,对远处转移灶的巩固治疗似乎与生存获益无关(HR=0.77)。

  多变量分析结果显示,OS改善与对所有疾病部位(HR=0.68)和腺癌组织(HR=0.71)的全面局部巩固治疗独立相关。单变量分析显示,一线全身治疗的进展与死亡风险增加相关(HR=1.87)。

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并发症状:慢性支气管炎 肺气肿

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