肺癌高峰论坛 | 非小细胞肺癌该如何进行辅助治疗？

　　肺癌是威胁人类健康最严重的恶性肿瘤，无论发病率还是死亡率均居第一位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见类型，约占肺癌的80%～85%。对于局部晚期NSCLC，尤其是可手术切除的ⅢA期患者，完全性手术切除联合术后辅助放化疗仍然是主要的治疗模式。近年来，非小细胞肺癌术后的辅助治疗也成为了大家关注的热点。在近日举行的中国肺癌高峰论坛上，来自天津医科大学肿瘤医院的王长利教授分享了非小细胞肺癌辅助治疗的几种模式。

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　　辅助化疗：基本模式，获益少毒性大——瓶颈

　　对于非小细胞肺癌辅助化疗的效果，国内外医疗界争论已久。2003年，一项来自ALPI的研究报告显示，非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗不能提高患者生存率。而2004年的IALT的一项研究推翻了之前的结果，研究显示非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的生存率提高了4.1%。到2005年，辅助化疗的云雾散开，学者之间的争论结束，并得出结论：对于ps评分好，完全手术后的非小细胞肺癌患者，推荐采用以铂类为基础的辅助化疗。

　　2008年，在LACE荟萃分析纳入5项研究，共4 584例非小细胞肺癌患者，中位随访时间达5.2年，研究显示，顺铂/长春瑞滨方案在Ⅲ期获益最大，5年生存率改善5%，其次为Ⅱ期，Ⅰ期没有显著获益。

　　基于这些研究结果，学者们在过去十年对非小细胞肺癌的辅助化疗进行了探索。

　　ⅠB期，是否辅助化疗？

　　CALGB9633研究显示，随访74个月时，肿瘤大小≥4.0cm的患者亚组OS有获益。中位随访时间9.3年时，化疗组有获益趋势但是未达到统计学差异（p=0.079）。

　　在JBR10临床试验中，对肿瘤大小≥4.0cm患者的9.3年长期随访发现，化疗组总生存率并未显著改善。

　　两个临床的亚组分析发现，术后辅助化疗可能提高ⅠB期（肿瘤直径≥4.0cm）患者的总生存率，然而，长期随访结果并未达到统计学差异。

　　《CSCO原发性肺癌指南（2018版）》也提示，ⅠB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别的证据支持，一般不推荐辅助化疗。

　　化疗联合贝伐珠单抗

　　2017年的一项Ⅲ期临床研究表明，患者术后应用化疗联合贝伐珠单抗的辅助治疗的结果为隐形，该治疗方案并未提高患者的OS。

　　培美曲塞辅助化疗

　　在2008年JMDB的一项NSCLC非劣性大型Ⅲ期随机对照研究中，将培美曲塞+顺铂（CP）和吉西他滨+顺铂（CG）的疗效进行了对比，1725例ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者参与了研究。结果显示，在整个受试者中，CP疗效不逊色于CG，患者中位生存期都为10.3个月，无进展生存期为5.1个月和4.8个月，但是CP的血液学毒性更低。对于腺癌和大细胞癌患者而言，CP疗效更好，腺癌患者的中位生存期为12.6个月和10.9个月，大细胞癌患者的中位生存期为10.4个月和6.7个月。但是对于鳞癌患者来说，这个结果刚好相反，CG的疗效更佳，中位生存期为9.4个月和10.8个月。

　　在2009年，“培美曲塞/顺铂用于晚期非鳞状细胞癌的一线化疗”被写入了NCCN指南中。2010年nccn指南提示：辅助化疗方案中增加培美曲塞/顺铂方案用于腺癌、大细胞癌和NSCLC NOS（组织学类型不明确）。

　　2013年的TREAT研究将培美曲塞/顺铂和长春瑞滨/顺铂方案进行了对比，研究结果显示，培美曲塞/顺铂方案毒性更低，患者耐受性更好，安全性更高，并能显著延长治疗失败的时间。因此，在2014年NCCN指南中，培美曲塞/顺铂成为了非鳞癌患者辅助化疗的推荐方案。

　　目前，NCCN指南（2018版）对于非小细胞辅助化疗的推荐为：对于ⅠB期含有高危因素患者，NCCN推荐化疗，但没有高级别证据。

　　CSCO原发性肺癌指南（2018版）提示：

　　ⅡAⅡB期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（1类证据）

　　ⅢA（N2）期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（1类证据）

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　　辅助放疗：可能模式，缺乏数据——期待

　　非小细胞肺癌的辅助化疗，目前仍处于探索阶段，缺乏临床数据。

　　1998年-2006年美国国家癌症数据库（NCDB）中行R0切除的30552例Ⅱ-ⅢA期的患者非小细胞肺癌患者中，有3430例患者接受术后放疗。与不做PORT的患者比较，术后放疗（PORT）显著降低N0、N1期患者5年生存率，而N2期患者5年生存率却得到提高。

　　回顾性分析2004年-2013年SEER数据库中的3334例手术切除的ⅢA（N2）期非小细胞肺癌患者，得出结论为，术后放疗能提高患者的总生存期（P<0.001），患者的生存获益主要集中在年龄小于60岁和行肺叶切除的非小细胞肺癌患者中。

　　Cochrane数据库提示：术后放疗不应成为常规治疗。14项临床研究荟萃分析显示，与单纯手术相比，术后放疗组（PORT）总生存期差于单纯手术组，这种比例影响主要体现在Ⅰ/Ⅱ期非小细胞肺癌患者中。

　　王长利教授建议术后综合评估辅助放疗对于每个N2期患者的效益和风险，当有证据支持时，可考虑给予术后辅助治疗。

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　　辅助靶向：精准模式，精准获益——看好

　　靶向治疗作为精准治疗，近年快速发展，包括EGFR-TKI一代、二代，甚至更新的三代药物奥希替尼，EGFR-TKI临床疗效经多项临床研究证实并广泛应用。

　　TKI辅助治疗的研究历史

　　ADJUVANT研究

　　ADJUVANT研究是第一个比较术后靶向辅助治疗和术后辅助化疗的随机、开放、多中心、Ⅲ期研究，该研究纳入222例Ⅱ～ⅢA期EGFR阳性非小细胞肺癌患者，按照1：1比例随机分入靶向治疗组和化疗组，其中靶向治疗组：吉非替尼，治疗周期为 2 年；化疗组：长春瑞滨+顺铂，每3周为1个周期，共4个周期。中位随访时间为36.5个月。结果显示，与化疗组相比，靶向治疗组中位DFS由18.0个月延长至28.7个月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.005 4）。而且在安全性方面，吉非替尼组也优于化疗组。亚组分析显示DFS获益人群为N2期患者（HR=0.52，95%CI：0.34～0.80，P=0.003 2），N1期并不能获益（HR=0.89，95%CI：0.45～1.76，P=0.743）。

　　ADJUVANT研究证实了术后辅助靶向治疗的疗效和安全性，与传统化疗相比，在降低毒副作用的同时，能够明显提高DFS，在进行亚组分析后发现，真正的获益人群是N2期患者。

　　EVAN研究

　　EVAN研究是比较厄罗替尼与化疗作为ⅢA期EGFR突变非小细胞肺癌患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机Ⅱ期研究，该研究入组102例非小细胞肺癌患者，按照1：1比例随机分组，其中厄罗替尼组：150 mg/d，治疗周期为2年；长春瑞滨/顺铂组：长春瑞滨25mg/m2，d1、d8，顺铂75 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共4个周期。

　　研究结果显示，与化疗组相比，厄罗替尼组疗效更优，2年DFS率显著提高（81.35% vs. 44.62%，P<0.001），中位DFS由21.0个月延长至42.4个月。而且厄罗替尼组安全性更佳。厄罗替尼组OS具有获益趋势。

　　两项研究均显示ⅢAN2期EGFR突变非小细胞肺癌患者最有可能从术后辅助靶向治疗中获益，因此EGFR-TKI可作为ⅢAN2期EGFR突变非小细胞肺癌患者完全切除术后的辅助治疗。

　　这两项结果也直接影响了国内指南的制定，CSCO指南更新会议上，已经作为Ⅰ类证据推荐ⅢAN2期患者术后的辅助治疗。而且还写进最新发布的非小细胞肺癌术后辅助治疗的中国胸外科专家共识。

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　　辅助免疫：未知模式，踏上征程——长路漫漫

　　非小细胞肺癌的辅助免疫治疗目前尚处于探索阶段，仍然存在诸多亟待解决的问题。

　　PEARLS研究是一项评估帕博利珠单抗与安慰剂用于早期非小细胞肺癌术后完成标准辅助化疗后患者的疗效和安全性的随机、Ⅲ期临床研究，研究于2015年11月6日开始进行，预计完成日期在2021年8月19日。该研究入组18岁以上行手术切除的1080例Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌患者，按照1：1比例随机分组，其中帕博利珠单抗组：每3周为一个周期，共一年。安慰剂组：每3周为一个周期，共一年。结果暂时未知。

　　而另一项相关研究也已经开展——KEYNOTE-671，这是一项评估早期非小细胞肺癌标准新辅助化疗（NAC）+围手术期帕博利珠单抗或安慰剂治疗的疗效和安全性的随机、双盲、Ⅲ期临床研究。研究设计入组786例年龄大于18岁的既往未接受过治疗的ⅡB或ⅢA 的非小细胞肺癌患者，按照1：1比例随机分入帕博利珠单抗和安慰剂组。帕博利珠单抗组：顺铂75 mg/m2+杰西他滨1000 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，帕博利珠单抗200mg，每3周为一个周期，共4个周期。手术后，帕博利珠单抗200mg，每3周为一个周期，共13个周期。安慰剂组：顺铂75 mg/m2+杰西他滨1000 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，安慰剂，每3周为一个周期，共4个周期。手术后，安慰剂，每3周为一个周期，共13个周期。该研究已于2018年4月24日进行，预计研究完成时间为2026年6月29日。

　　目前非小细胞肺癌的辅助免疫治疗仍然面临着诸多挑战，例如获益人群如何选择？免疫治疗是否可以联合其他治疗？免疫治疗的时机什么时候？持续时间又是多久？这些问题仍需积极探索，期待有更多的临床研究结果。

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