胰岛素抗癌，靠谱么？

　　导读

　　胰岛素负责癌细胞中的葡萄糖摄取和促有丝分裂信号级联，可以促进细胞增殖、存活、侵袭、血管生成，以及免疫调节和药物抗性。有些医生声称使用胰岛素和葡萄糖可以改善癌症患者的预后并促进癌症缓解，这种说法确有依据吗？胰岛素的抗癌潜力如何？

　　1930年，Donato Perez Garcia（墨西哥）提出胰岛素增加细胞对药物的渗透性。今天，胰岛素增强疗法（IPT）和IPT联合低剂量化疗（IPTLD）的支持者声称胰岛素增加了癌细胞对化疗药物的渗透性，因为相对于周围健康组织，癌细胞上的胰岛素受体高表达。

　　关于这一假设，支持者给出了不同的解释机制：

　　1. 细胞脂质合成改变→细胞膜的脂质成分改变→药物吸附到葡萄糖分子上→药物吸附到胰岛素上→受体介导的内吞作用；

　　2. 抗癌药物通过与葡萄糖相同的机制进入细胞，将葡萄糖转运与多药物摄取转运相结合。

　　根据IPT支持者，胰岛素诱导的癌细胞选择性有利于降低抗癌药物的剂量，从而在保持治疗益处的同时减轻药物毒性。因此，他们建议抗癌药物剂量应较标准治疗减少75%~90％。

　　IPT的机制解释是伪科学的

　　葡萄糖不具有亲脂性，不能简单地通过质膜扩散。胰岛素介导的膜细胞对葡萄糖的渗透性本身是GLUT转运蛋白表达的功能。甲氨蝶呤的亲脂性比葡萄糖还低，而且在生物浓度下不能穿过含脂质膜。然而，IPT的支持者声称，甲氨蝶呤进入细胞是因为IPT增加了细胞膜的渗透性。

　　无论其亲脂性如何，大多数小分子溶瘤药物也是转运体的底物，这些转运体将药物从细胞外转移到细胞内(摄取)或从细胞内转移到细胞外(外排)。没有证据表明任何胰岛素调节的葡萄糖转运体同时转运药物分子。

　　证明IPT获益的临床证据缺乏

　　在2018年11月30日搜索PubMed，没有发现受体介导的药物分子内吞作用与内源性葡萄糖或内源性胰岛素结合的研究。

　　胰岛素确实增加了乳腺癌细胞系（MCF-7）体外甲氨蝶呤的摄取，同时增加了其细胞毒性，这与IPT支持者的说法一致。

　　但是，胰岛素治疗只能在短时间内少量增加细胞对甲氨蝶呤的吸收，并且经胰岛素处理的细胞具有与未处理细胞相同的稳态甲氨蝶呤摄取。细胞摄取的差异并不能解释暴露于胰岛素的MCF-7细胞中甲氨蝶呤细胞毒性增加10 000倍左右。胰岛素暴露后细胞内甲氨蝶呤浓度和细胞毒性的升高均归因于MCF-7细胞中甲氨蝶呤多谷氨酸合成的增加，和甲氨蝶呤外排转运蛋白(ABCB1)的下调。

　　因此，胰岛素可以影响特定的细胞通路，改变这一特定乳腺癌细胞系中甲氨蝶呤的交换，但不会增加甲氨蝶呤的细胞膜通透性或促进其与葡萄糖或胰岛素结合的运输。

　　对临床前研究的系统回顾显示，在多种组织学的23种癌细胞系中，只有5种（22％）在高糖环境中用抗癌药物治疗时药物毒性增加。

　　仅有两项评估IPT的临床试验已发表。

　　一项研究纳入16例去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，标准治疗组合为胰岛素（0.4 U / kg）、戈舍瑞林（3.6 mg /m2）多西紫杉醇（3.6 mg/m2），非标准药物组合：胰岛素（0.4 U / kg）、环磷酰胺（0.10-0.15 g /m2），表阿霉素（3 mg /m2）和长春碱（ 0.5 mg /m2），非常规周期。非标准组中多西紫杉醇的标准剂量为75mg/m2，每3周一次。

　　所有患者均接受地塞米松（20 mg），环磷酰胺（50 mg），强力霉素（100 mg），塞来昔布（15 mg），利加龙(乳蓟配方)，抗氧化剂和臭氧治疗。

　　经过10个IPT周期后，9名接受治疗的患者中有4名（44％）获得了总体反应。然而，根据前列腺癌工作组2指南并无达到反应标准的患者。IPT组的中位总生存期为11个月（未报告95％CI），与标准的多西紫杉醇（18.9个月，95％CI 17.0-21.2）相比更短。然而，IPT支持者经常引用这项研究来证明他们使用IPT的合理性。

　　第二项前瞻性研究纳入30例接受过激素治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。患者分别接受三种治疗（每组n = 10）：胰岛素（0.3 U / kg）加甲氨蝶呤（2.5 mg /m2），单用甲氨蝶呤（2.5 mg /m2）或单用胰岛素（0.3U / kg），全部以30％葡萄糖溶液给药。据报道，接受甲氨蝶呤加胰岛素比接受甲氨蝶呤单独治疗的患者更容易出现疾病稳定(分别为90% vs 30%)。

　　在这项小型研究中，获得稳定疾病的患者比例有所增加，但这并不足以说明IPT +甲氨蝶呤在任何方面都优于乳腺癌的标准疗法。

　　在2018年11月30日，使用术语“胰岛素增强”和“癌症”在ClinicalTrials.gov上搜索，仅找到两个注册试验。一个被撤回（NCT02598479），而第二个试验的结果还需要4年（NCT01539148）。有关IPT的进一步临床证据不太可能出现，IPT支持者声称其安全有效，可谓空穴来风。

　　相反，有大量科学证据表明胰岛素治疗和增加的细胞内糖浓度可加速肿瘤进展和药物抵抗。自20世纪20年代以来，同行评议的文献表明，癌细胞消耗葡萄糖的速度高于ATP合成所需的速度，并将葡萄糖发酵成乳酸以维持异常高的增殖。许多肿瘤表达GLUT转运蛋白并变得对胰岛素敏感。

　　小 结

　　胰岛素和类胰岛素生长因子(IGF)信号通路的激活与不同癌症的发展和进展有关，促使人们开展广泛的的研究，以改进目前的癌症预防干预措施，并研究针对这一通路的药物。

　　神药二甲双胍的抗肿瘤作用被认为是由于肝激酶B1/ amp活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素通路靶点的激活和胰岛素/IGF通路的直接抑制所致。尽管有许多临床试验研究二甲双胍，但没有一项Ⅲ期试验显示这种治疗对癌症患者的临床益处。

　　反而，已经证明葡萄糖代谢失调与癌症患者的疾病进展和耐药性有关。IPT治疗方案包括向禁食患者施用胰岛素，然后接受减量化疗和10g~25g静脉葡萄糖。糖代谢失调和抗癌药物减量的双重风险，实在让人担忧。

　　胰岛素的抗癌前景，并不那么光明。

　　参考文献：

　　Sissung T M， Schmidt KT，  Figg W D. Insulin potentiation therapy for cancer？ The Lancet Oncology， 20(2)， 191–192. doi：10.1016/s1470-2045(19)30003-8.

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